Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib a Rituximab (TEDDI-R) u agresivních B-buněčných lymfomů se sekundárním postižením centrálního nervového systému (CNS)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené sekundární postižení agresivního B-buněčného lymfomu v CNS (oční, mozkomíšní a/nebo mozkový parenchym).

POZNÁMKA: B-buněčné lymfomy, které byly dříve indolentní, ale nyní postihují CNS (tj. transformované z předchozího folikulárního lymfomu nebo chronické lymfocytární leukémie a lymfomu z plášťových buněk).

• Účastníci musí mít onemocnění, které je relabující nebo refrakterní po počáteční systémové léčbě, nebo účastníci bez předchozí terapie systémové DLBCL musí mít souběžné postižení očí, mozkomíšního moku nebo mozkového parenchymu.
• Muži a ženy jsou starší nebo rovny 18 let. POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o užívání ibrutinibu a TEDDI-R u účastníků
• Stav výkonu podle ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %), pokud není způsoben nemocí

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže, nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze krevních destiček:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC): větší nebo roven 750 buňkám/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/l)
  • Krevní destičky: větší nebo rovno 50 000 buněk/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobin: vyšší nebo roven 8 g/dl (transfuze povoleny)
  • Celkový bilirubin v séru: menší nebo roven 1,5 X ULN, pokud není přítomen Gilbertův syndrom nebo onemocnění infiltrací jater)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT): nižší nebo rovno 3,0 (SqrRoot) ústavní ULN (menší nebo rovno 5 x ULN pro účastníky s postižením jater lymfomem)
  • Sérový kreatinin: nižší nebo rovný 1,5 mg/dl OR
  • Clearance kreatininu: vyšší nebo rovna 40 ml/min/1,73 m^2 pokud nesouvisí s lymfomem
• Protrombinový čas/INR (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN); s výjimkou případů, kdy je podle názoru zkoušejícího aPTT prodloužena kvůli pozitivnímu lupus antikoagulantu.
• Účastnice ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test. Toto není vyžadováno u žen, které mají nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy – definováno jako: žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 1 roku; NEBO, hysterektomie v anamnéze; NEBO, historie bilaterálního podvázání vejcovodů NEBO, bilaterální ooforektomie v anamnéze).

• Účinky ibrutinibu a TEDDI-R na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí účastníci mužského a ženského pohlaví souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce. „Vysoce účinná metoda antikoncepce“ je definována jako metoda, která má nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, a zahrnuje implantáty, injekční přípravky, antikoncepční pilulky se dvěma hormony, některé intrauterinní zařízení (IUD). Mužští účastníci nemohou používat vysoce účinné metody a jsou povinni používat bariéru. Konkrétní pokyny jsou následující:

  • Ženy: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a bariérovou metodu nebo sexuální abstinenci (která je definována jako zdržení se všech aspektů sexuální aktivity) při užívání studijní léčby, jakož i 12 měsíců po poslední dávce rituximabu.
  • Muži: Muži musí používat bariérovou metodu, aby zabránili otěhotnění své partnerky, a také by neměli darovat sperma během užívání hodnocené léčby a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu.
• Schopnost účastníků nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Systémová chemoterapie kratší nebo rovna 14 dnům před okénkovou studií ibrutinibu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo jiná činidla použitá ve studii
• Účastníci, kteří jsou alergičtí na isavukonazol nebo některou z jeho složek
• Účastníci, kteří dostali silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou protokolární antifungální profylaxe, nebo účastníci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. léky, které mají být v tomto protokolu konkrétně studovány).

POZNÁMKA: Kromě toho, protože seznamy těchto agentů se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu budou účastníci poučeni o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastníci zvažují nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.

• HIV pozitivní účastníci budou vyloučeni z důvodu jejich zvýšené náchylnosti k plísňovým infekcím, která převáží potenciální přínos účasti.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou terapii >14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ibrutinib je inhibitor tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ibrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem.
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi.

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 2 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo maligní melanom lentigo bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění.
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před k zápisu do studia.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou (pozitivní PCR budou vyloučeni.) Ti s negativní PCR na hepatitidu B budou léčeni antivirotiky navrženými k prevenci reaktivace hepatitidy B (např. entekavir) a budou sledováni na reaktivaci hepatitidy B pomocí PCR.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před zařazením.
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka nebo vystavit studii nepřiměřenému riziku. Účastníci s podezřelým radiologickým důkazem aspergilózové infekce (tj. CT hrudníku a/nebo MRI mozku) nebudou způsobilí, pokud potvrzující laboratorní testy beta-D glukanu a aspergilového antigenu nebudou negativní.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K během posledních 7 dnů.
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) během 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyléčené na stupeň nižší nebo rovný 1 nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (vyšší nebo rovné středně těžkému poškození jater podle klasifikace NCI/Child Pugh