Temozolomida, Etoposido, Doxil, Dexametasona, Ibrutinibe e Rituximabe (TEDDI-R) em Linfomas Agressivos de Células B com Envolvimento Secundário do Sistema Nervoso Central (SNC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os participantes devem ter envolvimento secundário histologicamente ou citologicamente confirmado de um linfoma agressivo de células B no SNC (olho, LCR e/ou parênquima cerebral).

NOTA: linfomas de células B que eram anteriormente indolentes, mas agora envolvem o SNC (ou seja, transformados de linfoma folicular anterior ou leucemia linfocítica crônica e linfoma de células do manto) são elegíveis.

• Os participantes devem ter doença recidivante ou refratária após o tratamento sistêmico inicial ou participantes sem terapia prévia para DLBCL sistêmico devem ter envolvimento concomitante dos olhos, LCR ou parênquima cerebral.
• Homens e mulheres com idade igual ou superior a 18 anos. NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de ibrutinibe e TEDDI-R em participantes
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%), a menos que devido a doença

• Os participantes devem ter função de órgão adequada conforme definido abaixo, independente do fator de crescimento ou suporte de transfusão de plaquetas:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): maior ou igual a 750 células/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Plaquetas: maior ou igual a 50.000 células/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobina: maior ou igual a 8 g/dL (transfusões permitidas)
  • Bilirrubina total sérica: menor ou igual a 1,5 X LSN, a menos que haja síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): menor ou igual a 3,0 (SqrRoot) LSN institucional (menor ou igual a 5 x LSN para participantes com envolvimento hepático por linfoma)
  • Creatinina sérica: menor ou igual a 1,5 mg/dL OU
  • Depuração de creatinina: maior ou igual a 40 ml/min/1,73m^2 a menos que relacionado a linfoma
• O tempo de protrombina/INR (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devem ser < 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN); exceto se, na opinião do investigador, o aPTT for prolongado devido a um anticoagulante lúpico positivo.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no momento da entrada no estudo. Isso não é necessário para participantes do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - definido como: ausência de menstruação por mais de 1 ano ou igual a 1 ano; OU, histórico de histerectomia; OU, histórico de laqueadura bilateral de trompas ; OU, história de ooforectomia bilateral).

• Os efeitos de ibrutinibe e TEDDI-R no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, os participantes do sexo masculino e feminino devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade. Um "método altamente eficaz de controle de natalidade" é definido como um método que tem uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta e inclui implantes, injetáveis, pílulas anticoncepcionais com dois hormônios, alguns intra-uterinos dispositivos (DIU). Os participantes do sexo masculino não podem usar métodos altamente eficazes e são obrigados a usar barreira. As orientações específicas são as seguintes:

  • Mulheres: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método de controle de natalidade altamente eficaz e um método de barreira, ou abstinência sexual (que é definida como abster-se de todos os aspectos da atividade sexual), durante o tratamento do estudo, bem como para 12 meses após a última dose de rituximabe.
  • Homens: Os homens devem usar um método de barreira para evitar a gravidez de suas parceiras e também não devem doar esperma durante o tratamento do estudo e por 12 meses após a última dose de rituximabe.
• Capacidade dos participantes ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Quimioterapia sistêmica menor ou igual a 14 dias antes do estudo de janela de ibrutinibe
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe ou a outros agentes usados ​​no estudo
• Participantes alérgicos ao isavuconazol ou a qualquer um de seus ingredientes
• Participantes que receberam um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do protocolo de profilaxia antifúngica, ou participantes que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor/indutor do CYP3A (ou seja, com exceção de qualquer medicamento a ser especificamente estudado neste protocolo).

NOTA: Além disso, como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência; textos de referência médica, como o Physicians Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, os participantes serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se os participantes estiverem considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.

• Participantes HIV positivos serão excluídos por causa de sua maior suscetibilidade a infecções fúngicas que superam o potencial benefício da participação.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso ou uma infecção que requeira antibióticos sistêmicos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia >14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ibrutinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ibrutinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe.
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão.

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 2 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou melanoma lentigo maligno sem evidência atual da doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores para inscrição no estudo.
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os participantes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Aqueles que são (PCR positivos serão excluídos). Aqueles com PCR negativo para hepatite B serão tratados com antivirais projetados para prevenir a reativação da hepatite B (por exemplo, entecavir) e terão monitoramento para reativação da hepatite B com PCR.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante ou colocar o estudo em risco indevido. Participantes com evidência radiológica suspeita de infecção por aspergilose (ou seja, TC de tórax e/ou RM cerebral) não serão elegíveis, a menos que testes laboratoriais confirmatórios de Beta-D glucana e antígeno de aspergillus sejam negativos.
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K nos últimos 7 dias.
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante que não sejam corticosteróides (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para um grau menor ou igual a 1, ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
• Insuficiência hepática clinicamente significativa ativa atualmente (maior ou igual a insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child Pugh