Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexametason, Ibrutinib och Rituximab (TEDDI-R) vid aggressiva B-cellslymfom med sekundär involvering av det centrala nervsystemet (CNS)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad sekundär involvering av ett aggressivt B-cellslymfom i CNS (öga, CSF och/eller hjärnparenkym).

OBS: B-cellslymfom som tidigare var indolenta men som nu involverar CNS (dvs. transformerade från tidigare follikulärt lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi och mantelcellslymfom) är berättigade.

• Deltagarna måste ha sjukdom som återfaller eller är refraktär efter initial systemisk behandling eller deltagare utan föregående behandling för systemisk DLBCL måste ha samtidig inblandning av ögon, CSF eller hjärnparenkym.
• Män och kvinnor är äldre än eller lika med 18 år. OBS: Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga om användningen av ibrutinib och TEDDI-R hos deltagare
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60%) såvida det inte beror på sjukdom

• Deltagarna måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan, oberoende av tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd:

  • Absolut neutrofilantal (ANC): större än eller lika med 750 celler/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Blodplättar: större än eller lika med 50 000 celler/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobin: större än eller lika med 8 g/dL (transfusioner tillåtna)
  • Totalt serumbilirubin: mindre än eller lika med 1,5 X ULN om inte Gilberts syndrom eller sjukdomsinfiltration i levern är närvarande)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT): mindre än eller lika med 3,0 (SqrRoot) institutionell ULN (mindre än eller lika med 5 x ULN för deltagare med leverpåverkan av lymfom)
  • Serumkreatinin: mindre än eller lika med 1,5 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: större än eller lika med 40 ml/min/1,73m^2 såvida inte lymfomrelaterat
• Protrombintid/INR (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara < 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN); förutom om, enligt utredarens åsikt, aPTT förlängs på grund av en positiv lupusantikoagulant.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid inträde i studien. Detta krävs inte för kvinnliga deltagare som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausal av historia - definierat som: ingen mens under mer än eller lika med 1 år; ELLER, historia av hysterektomi; ELLER, historia av bilateral tubal ligering ELLER, historia av bilateral ooforektomi).

• Effekterna av ibrutinib och TEDDI-R på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste manliga och kvinnliga deltagare gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel. En "mycket effektiv metod för preventivmedel" definieras som en metod som har en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt och inkluderar implantat, injicerbara läkemedel, p-piller med två hormoner, vissa intrauterina enheter (IUD). Manliga deltagare kan inte använda högeffektiva metoder och måste använda barriär. De specifika riktlinjerna är följande:

  • Kvinnor: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en mycket effektiv metod för preventivmedel och en barriärmetod, eller sexuell avhållsamhet (vilket definieras som att avstå från alla aspekter av sexuell aktivitet), medan de tar studiebehandlingen, såväl som för 12 månader efter den sista dosen av rituximab.
  • Män: Män måste använda en barriärmetod för att förhindra graviditet hos sin partner och bör inte heller donera spermier medan de tar studiebehandlingen och under 12 månader efter den sista dosen av rituximab.
• Förmåga hos deltagare eller juridiskt auktoriserad representant (LAR) att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Systemisk kemoterapi mindre än eller lika med 14 dagar före ibrutinib-fönsterstudien
• Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib eller andra medel som används i studien
• Deltagare som är allergiska mot isavukonazol eller någon av dess ingredienser
• Deltagare som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare eller inducerare inom 7 dagar före den första dosen av protokollet antisvampprofylax, eller deltagare som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare/inducerare (dvs. med undantag av eventuella läkemedel som ska studeras specifikt i detta protokoll).

OBS: Dessutom, eftersom listorna över dessa agenter ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians Desk Reference kan också ge denna information. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagarna att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad de ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagarna överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.

• HIV-positiva deltagare kommer att uteslutas på grund av deras ökade mottaglighet för svampinfektioner som överväger den potentiella fördelen med att delta.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller en infektion som kräver systemisk antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Nya infektioner som kräver systemisk behandling måste ha avslutat behandlingen >14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie. Gravida kvinnor exkluderas i denna studie eftersom ibrutinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ibrutinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ibrutinib.
• Förekomst av transfusionsberoende trombocytopeni.

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 2 år före screening och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo malignt melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan aktuella tecken på sjukdom.
• För närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad arytmi, kronisk hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller historia av hjärtinfarkt instabil angina eller akut koronarsyndrom inom 6 månader innan till inskrivning i studien.
• Kan inte svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen, eller symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Deltagare som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) innan de registreras. De som är (PCR-positiva kommer att uteslutas.) De med negativ PCR för hepatit B kommer att behandlas med antivirala medel utformade för att förhindra hepatit B-reaktivering (t.ex. entecavir) och har övervakning av hepatit B-reaktivering med PCR.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 3 månader före inskrivning.
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra deltagarens säkerhet eller utsätta studien för onödig risk. Deltagare med misstänkta röntgenbevis för aspergillosinfektion (d.v.s. bröst-CT och/eller hjärn-MR) kommer inte att vara berättigade om inte bekräftande laboratorietester av Beta-D-glukan och aspergillus-antigen är negativa.
• Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister under de senaste 7 dagarna.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annan än kortikosteroider (t.ex. ciklosporin A, takrolimus, etc.) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, definierade som att de inte har lösts till grad mindre än eller lika med 1, eller till de nivåer som dikteras av inklusions-/exklusionskriterierna med undantag för alopeci.
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer.
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (större än eller lika med måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI/Child Pugh-klassificeringen