Temozolomide, Etoposide, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib en Rituximab (TEDDI-R) bij agressieve B-cellymfomen met secundaire betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS)

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde secundaire betrokkenheid hebben van een agressief B-cellymfoom in het CZS (oog-, CSF- en/of hersenparenchym).

OPMERKING: B-cellymfomen die voorheen indolent waren maar nu het CZS betreffen (d.w.z. getransformeerd van eerder folliculair lymfoom of chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom) komen in aanmerking.

• Deelnemers moeten een ziekte hebben die recidiverend of refractair is na initiële systemische behandeling of deelnemers zonder eerdere therapie voor systemische DLBCL moeten gelijktijdige betrokkenheid van de ogen, CSF of hersenparenchym hebben.
• Mannen en vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar. OPMERKING: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ibrutinib en TEDDI-R bij deelnemers
• ECOG-prestatiestatus minder dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%) tenzij door ziekte

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd, onafhankelijk van groeifactor- of bloedplaatjestransfusieondersteuning:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): groter dan of gelijk aan 750 cellen/mcl (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 50.000 cellen/mcl (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobine: groter dan of gelijk aan 8 g/dL (transfusies toegestaan)
  • Serum totaal bilirubine: minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN tenzij het syndroom van Gilbert of ziekte-infiltratie van de lever aanwezig is)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT): minder dan of gelijk aan 3,0 (SqrRoot) institutionele ULN (minder dan of gelijk aan 5 x ULN voor deelnemers met leverbetrokkenheid door lymfoom)
  • Serumcreatinine: minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dL OF
  • Creatinineklaring: groter dan of gelijk aan 40 ml/min/1,73m^2 tenzij lymfoomgerelateerd
• Protrombinetijd/INR (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moeten < 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN) zijn; behalve als, naar de mening van de Onderzoeker, de aPTT verlengd is vanwege een positieve Lupus Anticoagulans.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij deelname aan het onderzoek. Dit is niet vereist voor vrouwelijke deelnemers met een niet-reproductief potentieel (d.w.z. postmenopauzaal volgens de geschiedenis - gedefinieerd als: geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 1 jaar; OF, geschiedenis van hysterectomie; OF, geschiedenis van bilaterale tubaligatie OF, geschiedenis van bilaterale ovariëctomie).

• De effecten van ibrutinib en TEDDI-R op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten mannelijke en vrouwelijke deelnemers overeenkomen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Een "zeer effectieve anticonceptiemethode" wordt gedefinieerd als een methode met een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik en omvat implantaten, injectables, anticonceptiepillen met twee hormonen, sommige intra-uteriene apparaten (IUD's). Mannelijke deelnemers kunnen geen zeer effectieve methoden gebruiken en moeten een barrière gebruiken. De specifieke richtlijnen zijn als volgt:

  • Vrouwen: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een zeer effectieve methode van anticonceptie en een barrièremethode gebruiken, of seksuele onthouding (wat wordt gedefinieerd als het afzien van alle aspecten van seksuele activiteit), terwijl ze de onderzoeksbehandeling ondergaan, evenals voor 12 maanden na de laatste dosis rituximab.
  • Mannen: Mannen moeten een barrièremethode gebruiken om zwangerschap van hun partner te voorkomen en mogen ook geen sperma doneren tijdens de studiebehandeling en gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituximab.
• Bekwaamheid van deelnemers of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Systemische chemotherapie minder dan of gelijk aan 14 dagen voorafgaand aan het ibrutinib-vensteronderzoek
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Deelnemers die allergisch zijn voor isavuconazol of een van de ingrediënten
• Deelnemers die een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of -inductor kregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van protocol antischimmelprofylaxe, of deelnemers die een continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor nodig hebben (d.w.z. met uitzondering van medicatie die specifiek in dit protocol moet worden bestudeerd).

LET OP: Omdat de lijsten van deze agenten voortdurend veranderen, is het bovendien belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgen de deelnemers advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat ze moeten doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemers een nieuw zelfzorggeneesmiddel overwegen of kruidenproduct.

• Hiv-positieve deelnemers worden uitgesloten vanwege hun verhoogde vatbaarheid voor schimmelinfecties, wat opweegt tegen het potentiële voordeel van deelname.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of een infectie die systemische antibiotica vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Recente infecties die systemische behandeling vereisen, moeten >14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek omdat ibrutinib een tyrosinekinaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ibrutinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ibrutinib.
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie.

• Geschiedenis van eerdere maligniteiten, met uitzondering van het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig gedurende meer dan 2 jaar voorafgaand aan screening en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligne melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
• Momenteel actieve klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, of klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden ervoor inschrijven voor de studie.
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, of symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze zich inschrijven. Degenen die (PCR-positief zijn, worden uitgesloten.) Degenen met een negatieve PCR voor hepatitis B zullen worden behandeld met antivirale middelen die zijn ontworpen om hepatitis B-reactivering te voorkomen (bijv. Entecavir) en worden gecontroleerd op hepatitis B-reactivering met PCR.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen. Deelnemers met verdacht radiologisch bewijs van aspergillose-infectie (d.w.z. CT van de borst en/of MRI van de hersenen) komen niet in aanmerking, tenzij bevestigende laboratoriumtesten van bèta-D-glucaan en aspergillus-antigeen negatief zijn.
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten in de afgelopen 7 dagen.
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie anders dan corticosteroïden (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz.) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot een graad lager dan of gelijk aan 1, of tot de niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures.
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (groter dan of gelijk aan matige leverfunctiestoornis volgens de NCI/Child Pugh-classificatie