Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib og Rituximab (TEDDI-R) i aggressive B-celle lymfomer med sekundær involvering af centralnervesystemet (CNS)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet sekundær involvering af et aggressivt B-cellelymfom i CNS (øje, CSF og/eller hjerneparenkym).

BEMÆRK: B-celle lymfomer, der tidligere var indolente, men som nu involverer CNS (dvs. transformeret fra tidligere follikulært lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi og kappecellelymfom) er berettigede.

• Deltagerne skal have sygdom, der er recidiverende eller refraktær efter indledende systemisk behandling, eller deltagere uden forudgående behandling for systemisk DLBCL skal have samtidig involvering af øjnene, CSF eller hjerneparenkym.
• Mænd og kvinder er over eller lig med 18 år. BEMÆRK: Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata om brugen af ​​ibrutinib og TEDDI-R hos deltagere
• ECOG præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60%), medmindre det skyldes sygdom

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, uafhængigt af vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte:

  • Absolut neutrofiltal (ANC): større end eller lig med 750 celler/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Blodplader: større end eller lig med 50.000 celler/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hæmoglobin: større end eller lig med 8 g/dL (transfusioner tilladt)
  • Serum total bilirubin: mindre end eller lig med 1,5 X ULN, medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration i leveren er til stede)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT): mindre end eller lig med 3,0 (SqrRoot) institutionel ULN (mindre end eller lig med 5 x ULN for deltagere med leverpåvirkning af lymfom)
  • Serumkreatinin: mindre end eller lig med 1,5 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: større end eller lig med 40 ml/min/1,73m^2 medmindre lymfom relateret
• Protrombintid/INR (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være < 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN); undtagen hvis, efter investigatorens opfattelse, aPTT forlænges på grund af en positiv lupus-antikoagulant.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved studiestart. Dette er ikke påkrævet for kvindelige deltagere, som er af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - defineret som: ingen menstruation i mere end eller lig med 1 år; ELLER, historie med hysterektomi; ELLER, historie med bilateral tubal ligering ELLER, historie med bilateral ooforektomi).

• Virkningerne af ibrutinib og TEDDI-R på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal mandlige og kvindelige deltagere acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder. En "meget effektiv præventionsmetode" er defineret som en metode, der har en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt og omfatter implantater, injicerbare præparater, p-piller med to hormoner, nogle intrauterin enheder (IUD'er). Mandlige deltagere kan ikke bruge meget effektive metoder og er forpligtet til at bruge barriere. De specifikke retningslinjer er som følger:

  • Kvinder: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode og en barrieremetode eller seksuel afholdenhed (som defineres som at afholde sig fra alle aspekter af seksuel aktivitet), mens de tager undersøgelsesbehandlingen, samt for 12 måneder efter den sidste dosis rituximab.
  • Mænd: Mænd skal bruge en barrieremetode for at forhindre graviditet af deres partner og bør heller ikke donere sæd, mens de tager undersøgelsesbehandlingen og i 12 måneder efter den sidste dosis rituximab.
• Deltageres eller juridisk autoriseret repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Systemisk kemoterapi mindre end eller lig med 14 dage før ibrutinib-vinduestudiet
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Deltagere, der er allergiske over for isavuconazol eller nogen af ​​dets ingredienser
• Deltagere, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer eller inducer inden for 7 dage før den første dosis af protokol anti-svampeprofylakse, eller deltagere, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer/inducer (dvs. med undtagelse af evt. medicin, der skal undersøges specifikt i denne protokol).

BEMÆRK: Da listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det desuden vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltagerne blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad de skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltagerne overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.

• HIV-positive deltagere vil blive udelukket på grund af deres øgede modtagelighed for svampeinfektioner, som opvejer den potentielle fordel ved deltagelse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller en infektion, der kræver systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Nylige infektioner, der kræver systemisk behandling, skal have afsluttet behandlingen >14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Gravide kvinder er udelukket i denne undersøgelse, fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ibrutinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med ibrutinib.
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni.

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 2 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo malignt melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller historie med myokardieinfarkt ustabil angina eller akut koronar syndrom inden for 6 måneder før til optagelse på studiet.
• Ude af stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Deltagere, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. De, der er (PCR-positive vil blive udelukket.) Dem med en negativ PCR for hepatitis B vil blive behandlet med antivirale midler designet til at forhindre hepatitis B-reaktivering (f.eks. entecavir) og have monitorering for hepatitis B-reaktivering med PCR.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 3 måneder før indskrivning.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter efterforskerens mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i unødig risiko. Deltagere med mistænkelige radiologiske tegn på aspergillose-infektion (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være kvalificerede, medmindre bekræftende laboratorietest af Beta-D-glucan og aspergillus-antigen er negative.
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister inden for de sidste 7 dage.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling, bortset fra kortikosteroider (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv.) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerterapi, defineret som ikke løst til grad mindre end eller lig med 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (større end eller lig med moderat nedsat leverfunktion ifølge NCI/Child Pugh-klassifikationen