Temozolomid, etopozyd, doxil, deksametazon, ibrutynib i rytuksymab (TEDDI-R) w agresywnych chłoniakach z komórek B z wtórnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie wtórne zajęcie agresywnego chłoniaka z komórek B w OUN (oko, płyn mózgowo-rdzeniowy i/lub miąższ mózgu).

UWAGA: Chłoniaki z komórek B, które wcześniej były łagodne, ale obecnie zajmują OUN (tj. transformowane z wcześniejszego chłoniaka grudkowego lub przewlekłej białaczki limfatycznej i chłoniaka z komórek płaszcza) kwalifikują się.

• U uczestników musi wystąpić nawrót lub oporność choroby po początkowym leczeniu ogólnoustrojowym lub u uczestników bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego DLBCL muszą występować jednocześnie zajęcia oczu, płynu mózgowo-rdzeniowego lub miąższu mózgu.
• Mężczyźni i kobiety mają więcej niż 18 lat. UWAGA: Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ibrutynibu i TEDDI-R u uczestników
• Stan sprawności wg ECOG mniejszy lub równy 2 (Karnofsky większy lub równy 60%), chyba że jest to spowodowane chorobą

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej, niezależnie od wspomagania transfuzją czynnika wzrostu lub płytek krwi:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): większa lub równa 750 komórek/ml (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Płytki krwi: większa lub równa 50 000 komórek/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hemoglobina: większa lub równa 8 g/dl (dozwolone transfuzje)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: mniejsze lub równe 1,5 X GGN, chyba że występuje zespół Gilberta lub nacieki chorobowe wątroby)
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): mniejsza lub równa 3,0 (SqrRoot) ULN w placówce (mniejsza lub równa 5 x GGN dla uczestników z zajęciem wątroby przez chłoniaka)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy: mniejsze lub równe 1,5 mg/dL LUB
  • Klirens kreatyniny: większy lub równy 40 ml/min/1,73m^2 chyba że związane z chłoniakiem
• Czas protrombinowy/INR (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) muszą być < 1,5 x górna granica normy (GGN); z wyjątkiem sytuacji, gdy w opinii badacza aPTT jest wydłużone z powodu dodatniego antykoagulantu toczniowego.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed przystąpieniem do badania. Nie jest to wymagane w przypadku uczestniczek płci żeńskiej, które nie mają potencjału reprodukcyjnego (tj. są po menopauzie na podstawie historii — definiowane jako: brak miesiączki przez co najmniej 1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie ; LUB historia obustronnej resekcji jajników).

• Wpływ ibrutynibu i TEDDI-R na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń. „Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń” jest definiowana jako metoda, która ma niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo i obejmuje implanty, zastrzyki, pigułki antykoncepcyjne z dwoma hormonami, niektóre środki domaciczne urządzenia (IUD). Mężczyźni nie mogą stosować wysoce skutecznych metod i są zobowiązani do stosowania bariery. Szczegółowe wytyczne są następujące:

  • Kobiety: kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i metodę barierową lub abstynencję seksualną (co definiuje się jako powstrzymanie się od wszelkich aspektów aktywności seksualnej) podczas przyjmowania badanego leku, a także w przypadku 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.
  • Mężczyźni: Mężczyźni muszą stosować metodę mechaniczną, aby zapobiec ciąży swojej partnerki, a także nie powinni oddawać nasienia podczas przyjmowania badanego leku i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu.
• Zdolność uczestników lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Chemioterapia ogólnoustrojowa mniejsza lub równa 14 dni przed badaniem okienkowym ibrutynibu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ibrutynibu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Uczestnicy uczuleni na izawukonazol lub którykolwiek z jego składników
• Uczestnicy, którzy otrzymali silny inhibitor lub induktor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki profilaktyki przeciwgrzybiczej lub uczestnicy, którzy wymagają ciągłego leczenia silnym inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. z wyjątkiem leki, które mają być szczegółowo zbadane w tym protokole).

UWAGA: Ponadto, ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnicy zostaną poinformowani o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnicy rozważają nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

• Uczestnicy HIV-pozytywni zostaną wykluczeni z powodu zwiększonej podatności na infekcje grzybicze, która przewyższa potencjalne korzyści z uczestnictwa.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą zakończyć terapię >14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ibrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ibrutynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem.
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji.

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak złośliwy z soczewicy bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych dowodów choroby.
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed do zapisania się na studia.
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem. Ci, którzy są (pozytywni w PCR, zostaną wykluczeni). Osoby z ujemnym wynikiem testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B będą leczone lekami przeciwwirusowymi mającymi zapobiegać reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (np. entekawirem) i będą monitorowane pod kątem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B za pomocą PCR.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja narządów, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić badanie na nadmierne ryzyko. Uczestnicy z podejrzanymi radiologicznymi dowodami zakażenia aspergilozą (tj. TK klatki piersiowej i/lub MRI mózgu) nie zostaną zakwalifikowani, chyba że potwierdzające testy laboratoryjne beta-D glukanu i antygenu aspergillus będą ujemne.
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K w ciągu ostatnich 7 dni.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna inna niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia mniejszego lub równego 1, lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań.
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (większa lub równa umiarkowanej niewydolności wątroby według klasyfikacji NCI/Child Pugh