Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib und Rituximab (TEDDI-R) bei aggressiven B-Zell-Lymphomen mit sekundärer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte sekundäre Beteiligung eines aggressiven B-Zell-Lymphoms im ZNS (Auge, Liquor und/oder Hirnparenchym) haben.

HINWEIS: B-Zell-Lymphome, die zuvor indolent waren, jetzt aber das ZNS betreffen (d. h. transformiert von einem früheren follikulären Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie und Mantelzell-Lymphom) sind geeignet.

• Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die nach einer anfänglichen systemischen Behandlung rezidiviert oder refraktär ist, oder Teilnehmer ohne vorherige Therapie für systemisches DLBCL müssen eine gleichzeitige Beteiligung der Augen, des Liquor oder des Gehirnparenchyms haben.
• Männer und Frauen sind älter als oder gleich 18 Jahre. HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Ibrutinib und TEDDI-R bei Teilnehmern verfügbar sind
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %), sofern nicht krankheitsbedingt

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen, unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusionen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): größer oder gleich 750 Zellen/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Blutplättchen: größer oder gleich 50.000 Zellen/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Hämoglobin: größer oder gleich 8 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Gesamtbilirubin im Serum: weniger als oder gleich 1,5 x ULN, es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine Krankheitsinfiltration der Leber vor)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT): kleiner oder gleich 3,0 (SqrRoot) institutioneller ULN (kleiner oder gleich 5 x ULN für Teilnehmer mit Leberbeteiligung durch Lymphom)
  • Serumkreatinin: kleiner oder gleich 1,5 mg/dL ODER
  • Kreatinin-Clearance: größer oder gleich 40 ml/min/1,73 m^2 es sei denn, es handelt sich um ein Lymphom
• Prothrombinzeit/INR (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) müssen < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) sein; außer wenn nach Meinung des Prüfarztes die aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Antikoagulans verlängert ist.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Dies ist nicht erforderlich für weibliche Teilnehmer, die kein reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte – definiert als: keine Menstruation für mehr als oder gleich 1 Jahr; ODER, Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER, Vorgeschichte einer bilateralen Eileiterunterbindung ; ODER, Geschichte der bilateralen Ovarektomie).

• Die Auswirkungen von Ibrutinib und TEDDI-R auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen sich männliche und weibliche Teilnehmer verpflichten, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine „hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung“ ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine geringe Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) aufweist und Implantate, Injektionen, Antibabypillen mit zwei Hormonen, einige davon intrauterin, umfasst Geräte (IUPs). Männliche Teilnehmer können keine hochwirksamen Methoden anwenden und müssen Barrieren verwenden. Die konkreten Richtlinien lauten wie folgt:

  • Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Einnahme des Studienmedikaments sowie während der Behandlung eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung und eine Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz (definiert als Verzicht auf alle Aspekte sexueller Aktivität) anwenden 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis.
  • Männer: Männer müssen eine Barrieremethode anwenden, um eine Schwangerschaft ihrer Partnerin zu verhindern, und sollten während der Einnahme des Studienmedikaments und für 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis kein Sperma spenden.
• Fähigkeit der Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Systemische Chemotherapie weniger als oder gleich 14 Tage vor der Ibrutinib-Fensterstudie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die allergisch gegen Isavuconazol oder einen seiner Inhaltsstoffe sind
• Teilnehmer, die einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der protokollierten Antimykotika-Prophylaxe erhalten haben, oder Teilnehmer, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Hemmer/-Induktor benötigen (d. h. mit Ausnahme von irgendwelchen Medikamente, die in diesem Protokoll speziell untersucht werden sollen).

HINWEIS: Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es außerdem wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens werden die Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn die Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht ziehen oder pflanzliches Produkt.

• HIV-positive Teilnehmer werden aufgrund ihrer erhöhten Anfälligkeit für Pilzinfektionen, die den potenziellen Nutzen der Teilnahme überwiegt, ausgeschlossen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder eine Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Schwangere Frauen sind in dieser Studie ausgeschlossen, da Ibrutinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird.
• Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie.

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 2 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder malignes Lentigo-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts instabiler Angina pectoris oder eines akuten Koronarsyndroms innerhalb von 6 Monaten zuvor zur Einschreibung in das Studium.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, oder symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa, oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Einschreibung eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die (PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.) Diejenigen mit einer negativen PCR für Hepatitis B werden mit antiviralen Mitteln behandelt, die entwickelt wurden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern (z. B. Entecavir), und werden mit PCR auf eine Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte. Teilnehmer mit verdächtigen radiologischen Anzeichen einer Aspergillose-Infektion (d. h. Thorax-CT und/oder Gehirn-MRT) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, die bestätigenden Labortests auf Beta-D-Glucan und Aspergillus-Antigen sind negativ.
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb der letzten 7 Tage.
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie mit Ausnahme von Kortikosteroiden (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf einen Grad kleiner oder gleich 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (größer oder gleich einer mäßigen Leberfunktionsstörung gemäß der NCI/Child-Pugh-Klassifikation).