Temozolomide, Etoposide, Doxil, Desametasone, Ibrutinib e Rituximab (TEDDI-R) nei linfomi a cellule B aggressivi con coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale (SNC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I partecipanti devono avere un coinvolgimento secondario confermato istologicamente o citologicamente di un linfoma a cellule B aggressivo nel sistema nervoso centrale (occhio, liquido cerebrospinale e/o parenchima cerebrale).

NOTA: i linfomi a cellule B precedentemente indolenti ma ora coinvolgono il sistema nervoso centrale (ad es. trasformato da precedente linfoma follicolare o leucemia linfocitica cronica e linfoma mantellare) sono ammissibili.

• - I partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo il trattamento sistemico iniziale o i partecipanti senza precedente terapia per DLBCL sistemico devono avere un coinvolgimento concomitante degli occhi, del liquido cerebrospinale o del parenchima cerebrale.
• Uomini e donne di età superiore o uguale a 18 anni. NOTA: poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ibrutinib e TEDDI-R nei partecipanti
• Performance status ECOG minore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%) a meno che non sia dovuto a malattia

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale piastrinico:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): maggiore o uguale a 750 cellule/mcL (0,75 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Piastrine: maggiore o uguale a 50.000 cellule/mcL (50 (SqrRoot) 10^9/L)
  • Emoglobina: maggiore o uguale a 8 g/dL (trasfusioni consentite)
  • Bilirubina totale sierica: minore o uguale a 1,5 X ULN a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia del fegato)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): inferiore o uguale a 3,0 (SqrRoot) ULN istituzionale (inferiore o uguale a 5 x ULN per i partecipanti con coinvolgimento epatico da linfoma)
  • Creatinina sierica: inferiore o uguale a 1,5 mg/dL OPPURE
  • Clearance della creatinina: maggiore o uguale a 40 ml/min/1,73 m^2 a meno che non sia correlato al linfoma
• Il tempo di protrombina/INR (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono essere < 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN); tranne se, a giudizio dello sperimentatore, l'aPTT è prolungato a causa di un lupus anticoagulante positivo.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'ingresso nello studio. Questo non è richiesto per le partecipanti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttive (ovvero, post-menopausa per storia - definita come: assenza di mestruazioni per maggiore o uguale a 1 anno; O, storia di isterectomia; O, storia di legatura delle tube bilaterale ; OPPURE, anamnesi di ovariectomia bilaterale).

• Gli effetti di ibrutinib e TEDDI-R sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, i partecipanti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. Un "metodo di controllo delle nascite altamente efficace" è definito come un metodo che ha un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto e include impianti, iniettabili, pillole anticoncezionali con due ormoni, alcuni intrauterini dispositivi (IUD). I partecipanti di sesso maschile non possono utilizzare metodi altamente efficaci e sono tenuti a utilizzare la barriera. Le linee guida specifiche sono le seguenti:

  • Donne: le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera, o l'astinenza sessuale (che è definita come l'astensione da tutti gli aspetti dell'attività sessuale), durante l'assunzione del trattamento in studio, nonché per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
  • Uomini: gli uomini devono utilizzare un metodo di barriera per prevenire la gravidanza del proprio partner e non devono inoltre donare sperma durante l'assunzione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
• Capacità di comprensione dei partecipanti o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Chemioterapia sistemica inferiore o uguale a 14 giorni prima dello studio finestra di ibrutinib
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o altri agenti utilizzati nello studio
• Partecipanti che sono allergici all'isavuconazolo o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti
• - Partecipanti che hanno ricevuto un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose della profilassi antimicotica del protocollo, o partecipanti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore/induttore del CYP3A (ad es. farmaco da studiare specificamente in questo protocollo).

NOTA: Inoltre, poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians Desk Reference possono fornire queste informazioni. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, i partecipanti saranno informati sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se i partecipanti stanno prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.

• I partecipanti sieropositivi saranno esclusi a causa della loro maggiore suscettibilità alle infezioni fungine che supera il potenziale beneficio della partecipazione.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o un'infezione che richiede antibiotici sistemici, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Le donne in gravidanza sono escluse in questo studio perché ibrutinib è un inibitore della tirosina chinasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib.
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente.

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 2 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma maligno lentigo senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti all'iscrizione allo studio.
• Incapace di deglutire le capsule, o malattia che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. Coloro che sono (la PCR positiva sarà esclusa.) Quelli con una PCR negativa per l'epatite B saranno trattati con antivirali progettati per prevenire la riattivazione dell'epatite B (ad esempio, entecavir) e monitorati per la riattivazione dell'epatite B con PCR.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o mettere lo studio a rischio eccessivo. I partecipanti con prove radiologiche sospette di infezione da aspergillosi (ad es. TC del torace e / o risonanza magnetica cerebrale) non saranno idonei a meno che i test di laboratorio di conferma del beta-D glucano e dell'antigene dell'aspergillo non siano negativi.
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K negli ultimi 7 giorni.
• - Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante diversa dai corticosteroidi (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte a un grado inferiore o uguale a 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia.
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (compromissione epatica maggiore o uguale a moderata secondo la classificazione NCI/Child Pugh