Määritä atovakoni-proguaniilin (ATV-PG) siedettävyys ja turvallisuus yhdessä amodiakiinin (AQ) kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1) Mies tai nainen, syntyperää Saharan eteläpuolisesta Afrikasta (molemmat vanhemmat syntyneet Saharan eteläpuolisessa Afrikassa), iältään ≥18–≤45 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä, joka määritellään seulontajakson alkajaksi.

2. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden ja miespuolisten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita noudattamaan seuraavia ehkäisyvaatimuksia. Ehkäisy on aloitettava yksi täydellinen kuukautiskierto ennen ensimmäistä annostelupäivää ja jatkettava vähintään 90 päivää tutkimuslääkkeen systeemisen altistuksen päättymisen jälkeen (90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen).

Naishenkilöt, joiden on dokumentoitu olevan ei-lapsellisessa iässä, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Asiakirjoissa, jotka koskevat lapsettomuusvaatimusta, on oltava vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

• Postmenopausaalinen - näyttö vaihdevuosista, joka perustuu vähintään vuoden kestäneen kuukautisten ja seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason nousuun (> 30 IU/L), tai
• Kirurginen sterilointi - todiste kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston poistosta.

Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita ja jotka ovat raskaana tai imettävät, on käytettävä erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä (määritelty alla) heteroseksuaalisessa yhdynnässä.

Seksuaalista pidättymistä, joka määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkehoitoon liittyvän riskin ajan, voidaan pitää erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä nais- ja miespuolisille koehenkilöille. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan.

Ehkäisymenetelmät naisille tässä tutkimuksessa:

• Hormonaalinen ehkäisy:

  • Yhdistetty eli estrogeenia ja progestiinia sisältävät (suun kautta, emättimeen tai ihon läpi)
  • Pelkkää progestiinia (suun kautta, injektoitava tai implantoitava)
  • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kohdunsisäinen laite (IUD) tai
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Mieskumppani vasektomia (jos mahdollista dokumentoitua näyttöä atsoospermiasta)
• (Mieskumppani käyttää) mieskondomi spermisidillä tai ilman
• Korkki, kalvo tai sieni, jossa on spermisidiä

Ehkäisymenetelmät miehille tässä tutkimuksessa:

• Miesten kondomi spermisidillä tai ilman

• Vasektomia (jos mahdollista dokumentoidulla todisteella atsoospermiasta) 3. Koehenkilöiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tai munasoluja ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta ennen kuin kolme kuukautta tutkimuslääkkeiden systeemisen altistuksen päättymisen jälkeen. 4. Tutkittavien ruumiinpainon on oltava vähintään 50 kg ja painoindeksin (BMI) 18-25,0 kg/m² seulonnassa.

  5. Tyydyttävä lääketieteellinen arviointi, jossa ei ole kliinisesti merkittäviä tai merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on määritetty sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, 12-kytkentäisen EKG:n ja kliinisen laboratorioarvioinnin (hematologia, biokemia, koagulaatio ja virtsaanalyysi) perusteella, jotka kohtuudella todennäköisesti häiritsevät koehenkilön osallistuminen tutkimukseen tai kyky suorittaa tutkimus tutkijan arvioimana.

  6. Kyky niellä 8 kapselia/tablettia kerralla tai peräkkäin. 7. Kyky antaa kirjallinen, henkilökohtaisesti allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen ICH:n hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeen E6 (R2) (2016) ja sovellettavien määräysten mukaisesti ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista .

  8. Ymmärrys, kyky ja halu noudattaa täysin opiskelumenettelyjä ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyinen tai toistuva sairaus (esim. kardiovaskulaarinen, hematologinen, neurologinen, endokriiniset, immunologiset, munuaisten, maksan tai maha-suolikanavan sairaudet tai muut sairaudet), jotka voivat vaikuttaa ATV-PG:n tai AQ:n toimintaan, imeytymiseen tai jakautumiseen tai voivat vaikuttaa kliinisiin arviointeihin tai kliinisiin laboratorioarvioinnit.
2. Kaikki merkittävät kohtaukset tai epilepsia historiassa.
3. Nykyinen tai asiaankuuluva fyysinen tai psykiatrinen sairaus, joka saattaa vaatia hoitoa tai aiheuttaa sen, että tutkittava ei todennäköisesti täytä täysin vaatimuksia tai saattaa tutkimusta loppuun, tai mikä tahansa tila, joka aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkimustuotteen tai tutkimusmenettelyjen vuoksi.
4. Mikä tahansa muu merkittävä sairaus tai häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa joko vaarantaa kohteen tutkimukseen osallistumisen vuoksi, voi vaikuttaa tutkimuksen tulokseen tai tutkittavan kykyyn osallistua tutkimukseen.
5. Dokumentoitu retinopatia.
6. Valoherkkyyden historia.
7. Malarian historia.
8. Koehenkilöt ovat matkustaneet malarian endeemisille alueille yhteensä yli 4 viikkoa viimeisen 12 kuukauden aikana (Global Malaria Riskin mukaan: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Seuraavien sydänsairauksien historia tai esiintyminen: tunnetut sydämen rakenteelliset poikkeavuudet; suvussa pitkä QT-oireyhtymä; sydämen pyörtyminen tai toistuva, idiopaattinen pyörtyminen; harjoitukseen liittyvät kliinisesti merkittävät sydäntapahtumat.

10. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa tai kliinisesti tärkeät poikkeavuudet, jotka voivat häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa. Tämä sisältää koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista (seulonnassa tai päivänä -1):

    • Sinussolmun toimintahäiriö.
    • Kliinisesti merkittävä PR (PQ) -välin piteneminen.
    • Ajoittainen toisen tai kolmannen asteen AV-katkos.
    • Täydellinen nippuhaaralohko.
    • Pitkäkestoiset sydämen rytmihäiriöt, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) eteisvärinä tai supraventrikulaarinen takykardia; mikä tahansa oireinen rytmihäiriö, lukuun ottamatta yksittäisiä ylimääräisiä systoleja.
    • Epänormaali T-aallon morfologia, joka voi vaikuttaa QT/QTc-arviointiin.
    • QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms (miehet ja naiset).
    • Kaikki muut EKG:n poikkeavuudet tavallisessa 12-kytkentäisessä EKG:ssä ja 24 tunnin 12-kytkentäisessä Holter-EKG:ssä tai vastaavassa arvioinnissa, jotka tutkijan mielestä häiritsevät EKG-analyysiä.

    Koehenkilöt, joilla on poikkeavuuksia, voidaan ottaa mukaan, jos poikkeamat eivät aiheuta turvallisuusriskiä ja jos nimetyn kardiologin ja PI:n niin sovitaan.

11. Elintoiminnot ovat seuraavan normaalialueen ulkopuolella seulonnassa tai päivänä -1:

    1. Verenpaine (BP):

BP makuulla (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen):

• Systolinen verenpaine: 90 - 140 mmHg.
• Systolisen verenpaineen lasku >20 mmHg seistessä (vain seulonnassa)
• Diastolinen verenpaine: 40-90 mmHg. b. Pulssi (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen):

• Alle 40 tai enemmän kuin 100 lyöntiä minuutissa 12. Positiivinen testi hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineelle (HIV Ab) seulonnassa; 13.

  1. AST-, ALT- tai bilirubiinimittaukset laboratorion viitearvojen yläpuolella, seulonnassa tai päivänä -1.
  2. Hemoglobiini- tai verihiutaleiden määrä laboratorion viiterajojen ulkopuolella.

  3. tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä epänormaali hematologinen mittaus (tutkijan harkinnan mukaan). 14. Positiiviset testitulokset alkoholin tai huumeiden väärinkäytölle seulonnassa tai päivänä -1. 15. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana (mukaan lukien positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja päivänä 1) tai imettävät.

     16. Aiemmat tai kliiniset todisteet päihteiden ja/tai alkoholin väärinkäytöstä seulontaa edeltäneiden 2 vuoden aikana. Alkoholin väärinkäyttö määritellään säännölliseksi viikoittaiseksi yli 14 yksikön juomiseksi (sekä miehillä että naisilla) käyttämällä seuraavaa NHS-alkoholin seurantaohjelmaa http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Tupakan käyttö missä tahansa muodossa (esim. tupakointi tai pureskelu) tai muiden nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö missä tahansa muodossa (esim. purukumi, laastari, sähkösavukkeet) 3 kuukauden aikana ennen suunniteltua ensimmäistä annostelupäivää.

     18. on käyttänyt mitä tahansa muuta reseptilääkettä (lukuun ottamatta hormonaalista ehkäisyä, hormonikorvaushoitoa) 14 päivän tai 10 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelujakson päivää 1 ja jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimusta tai aiheuttaa lisäriskiä osallistumiseen.

     19. on käyttänyt mitä tahansa reseptivapaa lääkettä (mukaan lukien monivitamiini-, yrtti- tai homeopaattiset valmisteet; paitsi parasetamolia - enintään 1 g parasetamolia päivässä sallittu) 7 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana annostelujakson 1. päivään asti, jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimusta tai aiheuttavan lisäriskin osallistumiseen.

     20. on käyttänyt mitä tahansa Flockhart-taulukossa lueteltua lääkettä (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) joka on joko kohtalainen tai voimakas CYP450:n estäjä tai indusoija 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä annostuspäivää.

     21. Hän on saanut tutkimusvalmistetta tai ollut käsitelty tutkimuslaitteella 90 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa.

     22. Tunnettu tai epäilty intoleranssi tai yliherkkyys tutkimustuotteelle, atovakonille, proguaniilille tai amodiakiinille, mille tahansa läheisesti sukulaiselle yhdisteelle tai jollekin mainituista ainesosista.

     23. Aiemmat merkittävät allergiset reaktiot (anafylaksia, angioödeema) mille tahansa tuotteelle (ruoka, lääkkeet jne.).

     24. Hän on luovuttanut tai menettänyt 400 ml verta (pl. plasma) tai enemmän ensimmäistä annostuspäivää edeltäneiden 16 viikon aikana.

     25. Hänellä on henkinen vajaatoiminta tai kielimuurit, jotka estävät riittävän ymmärryksen, yhteistyön ja opiskeluvaatimusten noudattamisen 26. Kyvyttömyys noudattaa standardoitua ruokavaliota ja ateriaaikataulua tai kyvyttömyys paastota tutkimuksen aikana.

     27. Koehenkilöillä on suonet, jotka eivät sovellu suonensisäiseen punktointiin tai kanylointiin kummassakaan käsivarressa (esim. suonet, joita on vaikea paikantaa tai puhkaista suonet, joilla on taipumus repeytyä pistoksen aikana tai sen jälkeen).

     28. Aikaisempi näytön epäonnistuminen (jos näytön epäonnistumisen syyn ei katsota olevan tilapäinen), satunnaistaminen, osallistuminen tai ilmoittautuminen tähän tutkimukseen. Koehenkilöt, jotka alun perin epäonnistuivat tilapäisten ei-lääketieteellisesti merkittävien ongelmien vuoksi, ovat oikeutettuja uudelleenseulontaan, kun syy on ratkaistu.