Determinare la tollerabilità e la sicurezza dell'atovaquone-proguanile (ATV-PG) co-somministrato con amodiachina (AQ)

Criterio di inclusione:

1) Maschio o femmina, di origine dell'Africa sub-sahariana (entrambi i genitori nati in Africa sub-sahariana), di età compresa tra ≥18 e ≤45 anni alla data della firma del consenso informato che è definito come l'inizio del Periodo di screening.

2. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a seguire i seguenti requisiti di contraccezione. La contraccezione deve iniziare un ciclo mestruale completo prima del primo giorno di somministrazione e continuare fino ad almeno 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica del farmaco in studio (90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio).

I soggetti di sesso femminile documentati come non potenzialmente fertili sono esentati dall'obbligo di contraccezione. La documentazione del potenziale non fertile deve includere almeno uno dei seguenti criteri:

• Postmenopausa - evidenza di menopausa basata su una combinazione di amenorrea per almeno un anno e aumento del livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) (> 30 UI/L), o
• Sterilizzazione chirurgica - evidenza di isterectomia e/o ovariectomia bilaterale.

Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile e tutti i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile, in stato di gravidanza o allattamento devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili (definiti di seguito) durante i rapporti eterosessuali.

L'astinenza sessuale, definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento con il farmaco in studio, può essere considerata un metodo contraccettivo altamente efficace per soggetti di sesso femminile e maschile. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

Metodi di contraccezione per soggetti di sesso femminile in questo studio:

• Contraccezione ormonale:

  • Combinati, cioè contenenti estrogeni e progestinici (orali, intravaginali o transdermici)
  • Solo progestinico (orale, iniettabile o impiantabile)
  • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Dispositivo intrauterino (IUD) o
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner maschile vasectomizzato (con evidenza documentata di azoospermia se possibile)
• (Il partner maschile usa) preservativo maschile con o senza spermicida
• Cappuccio, diaframma o spugna con spermicida

Metodi di contraccezione per soggetti di sesso maschile in questo studio:

• Preservativo maschile con o senza spermicida

• Vasectomia (con evidenza documentata di azoospermia, se possibile) 3. I soggetti devono accettare di non donare sperma o ovuli dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo la fine dell'esposizione sistemica dei farmaci in studio. 4. I soggetti devono avere un peso corporeo di almeno 50 kg e un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 25,0 kg/m² compreso allo screening.

  5. Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o rilevanti determinate da anamnesi, esame fisico, segni vitali, ECG a 12 derivazioni e valutazione clinica di laboratorio (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferisca con la partecipazione o la capacità del soggetto di completare lo studio come valutato dallo sperimentatore.

  6. Capacità di deglutire 8 capsule/compresse alla volta o consecutivamente. 7. Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida ICH Good Clinical Practice (GCP) E6 (R2) (2016) e le normative applicabili, prima di completare qualsiasi procedura relativa allo studio .

  8. Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattie in atto o ricorrenti (ad es. condizioni cardiovascolari, ematologiche, neurologiche, endocrine, immunologiche, renali, epatiche o gastrointestinali o di altro tipo) che potrebbero influenzare l'azione, l'assorbimento o la disposizione di ATV-PG o AQ, o potrebbero influenzare le valutazioni cliniche o le valutazioni di laboratorio.
2. Qualsiasi storia significativa di convulsioni o epilessia.
3. Storia attuale o rilevante di malattia fisica o psichiatrica che potrebbe richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto soddisfi pienamente i requisiti o completi lo studio, o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo dal prodotto sperimentale o dalle procedure dello studio.
4. Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio può influenzare il risultato dello studio o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
5. Retinopatia documentata.
6. Storia della fotosensibilità.
7. Storia della malaria.
8. I soggetti hanno viaggiato in regioni endemiche della malaria per un totale di più di 4 settimane negli ultimi 12 mesi (come da Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. La storia o la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache: anomalie cardiache strutturali note; storia familiare di sindrome del QT lungo; sincope cardiaca o ricorrente, sincope idiopatica; eventi cardiaci clinicamente significativi correlati all'esercizio.

10. Eventuali anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo o anomalie clinicamente importanti che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Ciò include soggetti con una delle seguenti condizioni (allo screening o al giorno -1):

    • Disfunzione del nodo del seno.
    • Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Blocco AV intermittente di secondo o terzo grado.
    • Blocco di branca completo.
    • Aritmie cardiache sostenute incluse (ma non limitate a) fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare; qualsiasi aritmia sintomatica ad eccezione delle extrasistoli isolate.
    • Morfologia anormale dell'onda T che può avere un impatto sulla valutazione QT/QTc.
    • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms (maschi e femmine).
    • Qualsiasi altra anomalia dell'ECG nell'ECG a 12 derivazioni standard e nell'ECG Holter a 12 derivazioni delle 24 ore o una valutazione equivalente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirà con l'analisi dell'ECG.

    I soggetti con anomalie borderline possono essere inclusi se le deviazioni non rappresentano un rischio per la sicurezza e se concordato tra il Cardiologo incaricato e il PI.

11. Ha segni vitali al di fuori del seguente intervallo normale allo screening o al giorno -1:

    1. Pressione sanguigna (BP):

Pressione supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

• Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg.
• Caduta della pressione arteriosa sistolica di >20 mmHg in posizione eretta (solo allo screening)
• Pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg. b. Frequenza cardiaca (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

• Meno di 40 o più di 100 battiti al minuto 12. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening; 13.

  1. Misurazione di AST, ALT o bilirubina al di sopra degli intervalli di riferimento del laboratorio, allo screening o al giorno -1.
  2. Conta dell'emoglobina o delle piastrine al di fuori degli intervalli di riferimento del laboratorio.

  3. o qualsiasi altra misurazione ematologica anormale clinicamente significativa (a discrezione dello sperimentatore). 14. Risultati positivi del test per alcol o droghe d'abuso allo screening o al giorno -1. 15. Soggetti di sesso femminile in gravidanza (compreso un test di gravidanza su siero positivo allo screening e al giorno 1) o in allattamento.

     16. Storia o evidenza clinica di abuso di sostanze e/o alcol nei 2 anni precedenti lo screening. L'abuso di alcol è definito come un'assunzione settimanale regolare di più di 14 unità (sia per maschi che per femmine), utilizzando il seguente tracker alcolico del NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Uso di tabacco in qualsiasi forma (ad es. Fumo o masticazione) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. Gomme, cerotti, sigarette elettroniche) entro 3 mesi prima del primo giorno di somministrazione pianificato.

     18. Ha usato qualsiasi altro farmaco su prescrizione (esclusi contraccettivi ormonali, terapia ormonale sostitutiva) entro 14 giorni o 10 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima del giorno 1 del periodo di somministrazione che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o comportare un ulteriore rischio nella partecipazione.

     19. Ha usato farmaci da banco (inclusi preparati multivitaminici, a base di erbe o omeopatici; escluso il paracetamolo - consentito fino a 1 g di paracetamolo al giorno) durante i 7 giorni o le 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima al giorno 1 del periodo di somministrazione, che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione.

     20. Ha usato qualsiasi farmaco elencato nella tabella Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) che è un inibitore o un induttore moderato o forte del CYP450 entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del primo giorno di somministrazione pianificato.

     21. Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 90 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima somministrazione del farmaco.

     22. Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta al prodotto sperimentale, atovaquone, proguanile o amodiachina, qualsiasi composto strettamente correlato o uno qualsiasi degli ingredienti indicati.

     23. Anamnesi di reazione allergica significativa (anafilassi, angioedema) a qualsiasi prodotto (alimentare, farmaceutico, ecc.).

     24. Ha donato o perso 400 ml di sangue (escluso il plasma) o più nelle ultime 16 settimane precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.

     25. Ha un'incapacità mentale o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione, cooperazione e rispetto dei requisiti di studio 26. Incapacità di seguire una dieta standardizzata e un programma dei pasti o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio.

     27. I soggetti hanno vene non idonee alla puntura endovenosa o alla cannulazione su entrambi i bracci (ad es. vene di difficile localizzazione o vene perforanti con tendenza a rompersi durante o dopo la puntura).

     28. Precedente fallimento dello screening (dove la causa del fallimento dello screening non è ritenuta temporanea), randomizzazione, partecipazione o iscrizione a questo studio. I soggetti che inizialmente hanno fallito a causa di problemi temporanei non significativi dal punto di vista medico sono idonei per un nuovo screening una volta risolta la causa.