Determinar a tolerabilidade e a segurança de Atovaquona-proguanil (ATV-PG) coadministrado com amodiaquina (AQ)

Critério de inclusão:

1) Homem ou mulher, de origem africana subsaariana (ambos os pais nascidos na África subsaariana), com idade ≥18 a ≤45 anos na data de assinatura do consentimento informado, que é definido como o início do período de triagem.

2. As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostas a seguir os seguintes requisitos de contracepção. A contracepção deve começar um ciclo menstrual completo antes do primeiro dia de dosagem e continuar até pelo menos 90 dias após o término da exposição sistêmica do medicamento do estudo (90 dias após a última administração do medicamento do estudo).

Indivíduos do sexo feminino documentados como não tendo potencial para engravidar estão isentos dos requisitos de contracepção. A documentação de não potencial para engravidar deve incluir pelo menos um dos seguintes critérios:

• Pós-menopausa - evidência de menopausa com base em uma combinação de amenorreia por pelo menos um ano e aumento do nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) (> 30 UI/L), ou
• Esterilização cirúrgica - evidência de histerectomia e/ou ooforectomia bilateral.

Todos os indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e todos os indivíduos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar, que estejam grávidas ou amamentando, devem praticar métodos contraceptivos altamente eficazes ou aceitáveis ​​(definidos abaixo) quando tiverem relações sexuais heterossexuais.

A abstinência sexual, definida como a abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento medicamentoso do estudo, pode ser considerada um método contraceptivo altamente eficaz para indivíduos do sexo feminino e masculino. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do sujeito.

Métodos de contracepção para mulheres neste estudo:

• Contracepção hormonal:

  • Combinado, ou seja, contendo estrogênio e progestagênio (oral, intravaginal ou transdérmico)
  • Apenas progestágeno (oral, injetável ou implantável)
  • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Dispositivo intra-uterino (DIU) ou
• Oclusão tubária bilateral
• Parceiro masculino vasectomizado (com evidência documentada de azoospermia, se possível)
• (O parceiro usa) preservativo masculino com ou sem espermicida
• Touca, diafragma ou esponja com espermicida

Métodos de contracepção para indivíduos do sexo masculino neste estudo:

• Preservativo masculino com ou sem espermicida

• Vasectomia (com evidência documentada de azoospermia, se possível) 3. Os indivíduos devem concordar em não doar esperma ou óvulos desde o momento da primeira administração da medicação do estudo até 3 meses após o término da exposição sistêmica das drogas do estudo. 4. Os indivíduos devem ter um peso corporal de pelo menos 50 kg e um índice de massa corporal (IMC) entre 18-25,0 kg/m² inclusive na triagem.

  5. Avaliação médica satisfatória sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação laboratorial clínica (hematologia, bioquímica, coagulação e exame de urina) com probabilidade razoável de interferir com a participação do sujeito ou a capacidade de concluir o estudo conforme avaliado pelo Investigador.

  6. Capacidade de engolir 8 cápsulas/comprimidos de cada vez ou consecutivamente. 7. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 (R2) (2016) de Boas Práticas Clínicas (GCP) do ICH e regulamentos aplicáveis, antes de concluir qualquer procedimento relacionado ao estudo .

  8. Uma compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

1. Doença atual ou recorrente (por exemplo, cardiovascular, hematológica, neurológica, endócrina, imunológica, renal, hepática ou gastrointestinal ou outras condições) que podem afetar a ação, absorção ou disposição de ATV-PG ou AQ, ou podem afetar avaliações clínicas ou avaliações laboratoriais.
2. Qualquer histórico significativo de convulsões ou epilepsia.
3. Histórico atual ou relevante de doença física ou psiquiátrica que possa exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos ou conclua o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto sob investigação ou dos procedimentos do estudo.
4. Qualquer outra doença ou distúrbio significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo pode influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
5. Retinopatia documentada.
6. História da fotossensibilidade.
7. História da malária.
8. Os indivíduos viajaram para regiões endêmicas de malária por mais de um total de 4 semanas nos últimos 12 meses (de acordo com o Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. A história ou presença de qualquer uma das seguintes condições cardíacas: anormalidades cardíacas estruturais conhecidas; história familiar de síndrome do QT longo; síncope cardíaca ou síncope idiopática recorrente; eventos cardíacos clinicamente significativos relacionados ao exercício.

10. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso ou anormalidades clinicamente importantes que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso inclui indivíduos com qualquer um dos seguintes (na triagem ou Dia -1):

    • Disfunção do nódulo sinusal.
    • Prolongamento do intervalo PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau.
    • Bloqueio de ramo completo.
    • Arritmias cardíacas sustentadas incluindo (mas não limitadas a) fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular; qualquer arritmia sintomática com exceção de sístoles extras isoladas.
    • Morfologia anormal da onda T que pode afetar a avaliação do QT/QTc.
    • Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (masculino e feminino).
    • Quaisquer outras anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações e Holter ECG de 24 horas em 12 derivações ou uma avaliação equivalente que, na opinião do investigador, irá interferir na análise do ECG.

    Indivíduos com anormalidades limítrofes podem ser incluídos se os desvios não representarem um risco à segurança e se acordado entre o cardiologista indicado e o PI.

11. Tem sinais vitais fora da seguinte faixa normal na triagem ou Dia -1:

    1. Pressão arterial (PA):

PA supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino):

• Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
• Queda da pressão arterial sistólica de > 20 mmHg em pé (somente na triagem)
• Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg. b. Frequência cardíaca (após pelo menos 5 minutos de repouso em decúbito dorsal):

• Menos de 40 ou mais de 100 batimentos por minuto 12. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem; 13.

  1. Medição de AST, ALT ou bilirrubina acima dos intervalos de referência do laboratório, na triagem ou Dia -1.
  2. Hemoglobina ou contagem de plaquetas fora dos intervalos de referência do laboratório.

  3. ou qualquer outra medição hematológica anormal clinicamente significativa (a critério do Investigador). 14. Resultados de teste positivos para álcool ou drogas de abuso na triagem ou no Dia -1. 15. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas (incluindo um teste de gravidez sérico positivo na triagem e no Dia 1) ou amamentando.

     16. Histórico ou evidência clínica de abuso de substâncias e/ou álcool nos 2 anos anteriores à triagem. O abuso de álcool é definido como ingestão semanal regular de mais de 14 unidades (para homens e mulheres), usando o seguinte rastreador de álcool do NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Uso de tabaco em qualquer forma (por exemplo, fumar ou mascar) ou outros produtos que contenham nicotina em qualquer forma (por exemplo, chiclete, adesivo, cigarro eletrônico) dentro de 3 meses antes do primeiro dia planejado de dosagem.

     18. Usou qualquer outro medicamento prescrito (excluindo contracepção hormonal, terapia de reposição hormonal) dentro de 14 dias ou 10 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 do período de dosagem que o Investigador julga ser provável que interfira no estudo ou representam um risco adicional na participação.

     19. Usou qualquer medicamento de venda livre (incluindo multivitamínicos, fitoterápicos ou preparações homeopáticas; excluindo paracetamol - até 1g de paracetamol por dia permitido) durante os 7 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes para o Dia 1 do período de dosagem, que o Investigador julga ser provável que interfira no estudo ou represente um risco adicional na participação.

     20. Usou qualquer medicamento listado na tabela Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) que seja um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP450 em 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro dia planejado de dosagem.

     21. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do primeiro medicamento.

     22. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao produto experimental, atovaquona, proguanil ou amodiaquina, qualquer composto intimamente relacionado ou qualquer um dos ingredientes declarados.

     23. História de reação alérgica significativa (anafilaxia, angioedema) a qualquer produto (alimentício, farmacêutico, etc).

     24. Doou ou perdeu 400 mL de sangue (excluindo plasma) ou mais nas últimas 16 semanas anteriores ao primeiro dia de dosagem.

     25. Tem uma incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão, cooperação e conformidade adequadas com os requisitos do estudo 26. Incapacidade de seguir uma dieta padronizada e horário de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme exigido durante o estudo.

     27. Os indivíduos têm veias inadequadas para punção intravenosa ou canulação em ambos os braços (por exemplo, veias de difícil localização de acesso ou veias puntiformes com tendência a romper durante ou após a punção).

     28. Falha de triagem anterior (onde a causa da falha de triagem não é considerada temporária), randomização, participação ou inscrição neste estudo. Indivíduos que falharam inicialmente devido a problemas temporários não clinicamente significativos são elegíveis para nova triagem assim que a causa for resolvida.