Bestem tolerabiliteten og sikkerheden af ​​Atovaquone-proguanil (ATV-PG) administreret sammen med Amodiaquine (AQ)

Inklusionskriterier:

1) Mand eller kvinde, af afrikansk oprindelse syd for Sahara (begge forældre født i Afrika syd for Sahara), i alderen ≥18 til ≤45 år på datoen for underskrivelse af informeret samtykke, som defineres som begyndelsen af ​​screeningsperioden.

2. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at følge følgende præventionskrav. Prævention skal starte en komplet menstruationscyklus før den første dag af doseringen og fortsætte indtil mindst 90 dage efter afslutningen af ​​den systemiske eksponering af forsøgslægemidlet (90 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration).

Kvindelige forsøgspersoner, der er dokumenteret som værende i ikke-fertil alder, er undtaget fra krav om prævention. Dokumentation for ikke-fertilitet skal omfatte mindst et af følgende kriterier:

• Postmenopausal - tegn på overgangsalder baseret på en kombination af amenoré i mindst et år og øget niveau af follikelstimulerende hormon (FSH) i serum (> 30 IE/L), eller
• Kirurgisk sterilisation - tegn på hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi.

Alle kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og alle mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer, skal anvende yderst effektive eller acceptable præventionsmetoder (defineret nedenfor), når de har heteroseksuelt samleje.

Seksuel afholdenhed, defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsens lægemiddelbehandling, kan betragtes som en yderst effektiv præventionsmetode til kvindelige og mandlige forsøgspersoner. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.

Præventionsmetoder til kvindelige forsøgspersoner i denne undersøgelse:

• Hormonel prævention:

  • Kombineret dvs. østrogen- og gestagenholdig (oral, intravaginal eller transdermal)
  • Kun gestagen (oral, injicerbar eller implanterbar)
  • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Intrauterin enhed (IUD) el
• Bilateral tubal okklusion
• Mandlig partner vasektomieret (med dokumenteret tegn på azoospermi, hvis muligt)
• (Mandlig partner bruger) mandligt kondom med eller uden sæddræbende middel
• Hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel

Præventionsmetoder til mandlige forsøgspersoner i denne undersøgelse:

• Mandligt kondom med eller uden sæddræbende middel

• Vasektomi (med dokumenteret bevis for azoospermi, hvis det er muligt) 3. Forsøgspersonerne skal acceptere ikke at donere sæd eller æg fra tidspunktet for den første administration af undersøgelsesmedicin og indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​den systemiske eksponering af undersøgelseslægemidlerne. 4. Forsøgspersoner skal have en kropsvægt på mindst 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18-25,0 kg/m² inklusive ved screening.

  5. Tilfredsstillende medicinsk vurdering uden klinisk signifikante eller relevante abnormiteter som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings-EKG og klinisk laboratorieevaluering (hæmatologi, biokemi, koagulation og urinanalyse), som med rimelighed kan interferere med forsøgspersonens deltagelse i eller evne til at gennemføre undersøgelsen som vurderet af investigator.

  6. Evne til at sluge 8 kapsler/tabletter ad gangen eller efter hinanden. 7. Evne til at give skriftligt, personligt underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen i overensstemmelse med ICH Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) og gældende regler, før der gennemføres undersøgelsesrelaterede procedurer .

  8. En forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde studieprocedurer og restriktioner.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel eller tilbagevendende sygdom (f.eks. kardiovaskulær, hæmatologisk, neurologisk, endokrin, immunologisk, nyre-, lever- eller gastrointestinale eller andre tilstande), der kan påvirke virkningen, absorptionen eller dispositionen af ​​ATV-PG eller AQ, eller kan påvirke kliniske vurderinger eller kliniske laboratorieevalueringer.
2. Enhver betydelig historie med anfald eller epilepsi.
3. Aktuel eller relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sygdom, der kan kræve behandling eller gøre det usandsynligt, at forsøgspersonen fuldt ud vil opfylde kravene eller fuldføre undersøgelsen, eller enhver tilstand, der udgør en unødig risiko fra undersøgelsesproduktet eller undersøgelsesprocedurerne.
4. Enhver anden væsentlig sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens opfattelse enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, kan påvirke resultatet af undersøgelsen eller forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
5. Dokumenteret retinopati.
6. Historie om lysfølsomhed.
7. Historie om malaria.
8. Forsøgspersoner har rejst til malaria-endemiske regioner i mere end i alt 4 uger inden for de seneste 12 måneder (ifølge Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Anamnese eller tilstedeværelse af en af ​​følgende hjertesygdomme: kendte strukturelle hjerteabnormaliteter; familiehistorie med langt QT-syndrom; hjertesynkope eller tilbagevendende, idiopatisk synkope; træningsrelaterede klinisk signifikante hjertehændelser.

10. Alle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG eller klinisk vigtige abnormiteter, der kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. Dette inkluderer emner med et af følgende (ved screening eller dag -1):

    • Sinusknudedysfunktion.
    • Klinisk signifikant forlængelse af PR (PQ) interval.
    • Intermitterende anden eller tredje grads AV-blok.
    • Komplet grenblok.
    • Vedvarende hjertearytmier inklusive (men ikke begrænset til) atrieflimren eller supraventrikulær takykardi; enhver symptomatisk arytmi med undtagelse af isolerede ekstra systoler.
    • Unormal T-bølgemorfologi, som kan påvirke QT/QTc-vurderingen.
    • QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (mænd og kvinder).
    • Eventuelle andre EKG-abnormiteter i standard 12-aflednings-EKG og 24-timers 12-aflednings Holter-EKG eller en tilsvarende vurdering, som efter investigators mening vil forstyrre EKG-analysen.

    Forsøgspersoner med borderline abnormiteter kan inkluderes, hvis afvigelserne ikke udgør en sikkerhedsrisiko, og hvis det er aftalt mellem den udpegede kardiolog og PI.

11. Har vitale tegn uden for følgende normalområde ved screening eller dag -1:

    1. Blodtryk (BP):

Rygliggende BP (efter mindst 5 minutters liggende hvile):

• Systolisk blodtryk: 90 - 140 mmHg.
• Systolisk blodtryksfald på >20 mmHg ved stående (kun ved screening)
• Diastolisk blodtryk: 40 - 90 mmHg. b. Puls (efter mindst 5 minutters liggende hvile):

• Mindre end 40 eller mere end 100 slag i minuttet 12. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof (HCV Ab) eller humant immundefekt virus antistof (HIV Ab) ved screening; 13.

  1. AST-, ALAT- eller bilirubinmålinger over laboratoriereferenceintervallerne ved screening eller dag -1.
  2. Hæmoglobin- eller trombocyttal uden for laboratoriets referenceområder.

  3. eller enhver anden klinisk signifikant unormal hæmatologisk måling (efter investigatorens skøn). 14. Positive testresultater for alkohol eller stoffer ved screening eller dag -1. 15. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide (inklusive en positiv serumgraviditetstest ved screening og på dag-1) eller ammer.

     16. Anamnese eller kliniske beviser for stof- og/eller alkoholmisbrug inden for de 2 år før screening. Alkoholmisbrug er defineret som et regelmæssigt ugentligt indtag på mere end 14 enheder (for både mænd og kvinder), ved at bruge følgende NHS alkoholtracker http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Brug af tobak i enhver form (f.eks. rygning eller tygning) eller andre nikotinholdige produkter i enhver form (f.eks. tyggegummi, plaster, elektroniske cigaretter) inden for 3 måneder før den planlagte første dag efter dosering.

     18. Har brugt anden receptpligtig medicin (undtagen hormonprævention, hormonerstatningsterapi) inden for 14 dage eller 10 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i doseringsperioden, som efterforskeren vurderer sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsen eller udgør en yderligere risiko ved at deltage.

     19. Har brugt håndkøbsmedicin (inklusive multivitamin-, urte- eller homøopatiske præparater; undtagen paracetamol - op til 1 g paracetamol om dagen tilladt) i løbet af de 7 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før til dag 1 i doseringsperioden, som efterforskeren vurderer sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage.

     20. Har brugt nogen form for medicin anført i Flockhart-tabellen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) der er enten en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af CYP450 inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den planlagte første doseringsdag.

     21. Har modtaget et forsøgsprodukt eller er blevet behandlet med et forsøgsudstyr inden for 90 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første lægemiddeladministration.

     22. Kendt eller mistænkt intolerance eller overfølsomhed over for forsøgsproduktet, atovaquon, proguanil eller amodiaquin, enhver nært beslægtet forbindelse eller nogen af ​​de angivne ingredienser.

     23. Anamnese med betydelig allergisk reaktion (anafylaksi, angioødem) over for ethvert produkt (fødevarer, lægemidler osv.).

     24. Har doneret eller tabt 400 ml blod (eksklusive plasma) eller mere inden for de sidste 16 uger forud for den første doseringsdag.

     25. Har en mental invaliditet eller sprogbarrierer, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af studiekravene 26. En manglende evne til at følge en standardiseret diæt og måltidsplan eller manglende evne til at faste, som krævet under undersøgelsen.

     27. Forsøgspersoner har vener, der er uegnede til intravenøs punktering eller kanylering på begge arme (f.eks. vener, der er svære at lokalisere, eller punkterer vener med en tendens til at briste under eller efter punktering).

     28. Tidligere skærmfejl (hvor årsagen til skærmfejlen ikke anses for at være midlertidig), randomisering, deltagelse eller tilmelding i denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der oprindeligt fejlede på grund af midlertidige ikke-medicinsk signifikante problemer, er berettiget til genscreening, når årsagen er løst.