Bepaal de verdraagbaarheid en veiligheid van atovaquon-proguanil (ATV-PG) gelijktijdig toegediend met amodiaquine (AQ)

Inclusiecriteria:

1) Man of vrouw, van Afrikaanse afkomst ten zuiden van de Sahara (beide ouders geboren in Afrika ten zuiden van de Sahara), in de leeftijd van ≥18 tot ≤45 jaar op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, gedefinieerd als het begin van de screeningperiode.

2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn de volgende anticonceptie-eisen te volgen. Anticonceptie moet één volledige menstruatiecyclus beginnen voorafgaand aan de eerste dag van toediening en doorgaan tot ten minste 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling van het onderzoeksgeneesmiddel (90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).

Vrouwelijke proefpersonen waarvan is gedocumenteerd dat ze niet zwanger kunnen worden, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Documentatie van niet-vruchtbaar potentieel moet ten minste een van de volgende criteria bevatten:

• Postmenopauzale - bewijs van menopauze op basis van een combinatie van amenorroe gedurende ten minste één jaar en een verhoogd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau (> 30 IE / L), of
• Chirurgische sterilisatie - bewijs van hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie.

Alle vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en alle mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten zeer effectieve of aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (hieronder gedefinieerd) bij heteroseksuele gemeenschap.

Seksuele onthouding, gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, kan worden beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode voor vrouwelijke en mannelijke proefpersonen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

Anticonceptiemethoden voor vrouwelijke proefpersonen in deze studie:

• Hormonale anticonceptie:

  • Gecombineerd d.w.z. oestrogeen- en progestageenbevattend (oraal, intravaginaal of transdermaal)
  • Alleen progestageen (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar)
  • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Intra-uterien apparaat (IUD) of
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Mannelijke partner gevasectomeerd (indien mogelijk met gedocumenteerd bewijs van azoöspermie)
• (Mannelijke partner gebruikt) mannencondoom met of zonder zaaddodend middel
• Dop, middenrif of spons met zaaddodend middel

Anticonceptiemethoden voor mannelijke proefpersonen in deze studie:

• Mannencondoom met of zonder zaaddodend middel

• Vasectomie (indien mogelijk met gedocumenteerd bewijs van azoöspermie) 3. Proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma of eicellen te doneren vanaf het moment van de eerste toediening van onderzoeksmedicatie tot 3 maanden na het einde van de systemische blootstelling van de onderzoeksgeneesmiddelen. 4. Proefpersonen moeten bij screening een lichaamsgewicht hebben van minimaal 50 kg en een body mass index (BMI) tussen 18-25,0 kg/m².

  5. Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumevaluatie (hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek) die redelijkerwijs de deelname van de proefpersoon aan of het vermogen om het onderzoek te voltooien, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

  6. Mogelijkheid om 8 capsules/tabletten tegelijk of achter elkaar door te slikken. 7. Vaardigheid om schriftelijke, persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek, in overeenstemming met de ICH Good Clinical Practice (GCP)-richtlijn E6 (R2) (2016) en toepasselijke regelgeving, voordat studiegerelateerde procedures worden voltooid .

  8. Een begrip, het vermogen en de bereidheid om volledig te voldoen aan studieprocedures en -beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige of terugkerende ziekte (bijv. cardiovasculaire, hematologische, neurologische, endocriene, immunologische, nier-, lever- of gastro-intestinale of andere aandoeningen) die de werking, absorptie of dispositie van ATV-PG of AQ kunnen beïnvloeden, of klinische beoordelingen of klinische laboratorium evaluaties.
2. Elke significante geschiedenis van toevallen of epilepsie.
3. Huidige of relevante voorgeschiedenis van een lichamelijke of psychiatrische ziekte die mogelijk behandeling vereist of die het onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon volledig aan de vereisten voldoet of het onderzoek voltooit, of enige aandoening die een onnodig risico met zich meebrengt als gevolg van het onderzoeksproduct of de onderzoeksprocedures.
4. Elke andere significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, kan het resultaat van het onderzoek beïnvloeden, of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen.
5. Gedocumenteerde retinopathie.
6. Geschiedenis van lichtgevoeligheid.
7. Geschiedenis van malaria.
8. Proefpersonen zijn in de afgelopen 12 maanden in totaal meer dan 4 weken naar malaria-endemische regio's gereisd (volgens Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. De geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende hartaandoeningen: bekende structurele hartafwijkingen; familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; cardiale syncope of recidiverende, idiopathische syncope; inspanningsgerelateerde klinisch significante cardiale gebeurtenissen.

10. Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG of klinisch belangrijke afwijkingen die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren. Dit geldt ook voor proefpersonen met een van de volgende (bij screening of dag -1):

    • Disfunctie van de sinusknoop.
    • Klinisch significante PR (PQ) intervalverlenging.
    • Intermitterend tweede- of derdegraads AV-blok.
    • Compleet bundeltakblok.
    • Aanhoudende hartritmestoornissen waaronder (maar niet beperkt tot) atriale fibrillatie of supraventriculaire tachycardie; elke symptomatische aritmie met uitzondering van geïsoleerde extra systolen.
    • Abnormale T-golfmorfologie die van invloed kan zijn op de QT/QTc-beoordeling.
    • QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms (mannen en vrouwen).
    • Alle andere ECG-afwijkingen in het standaard 12-leads ECG en 24-uurs 12-leads Holter-ECG of een gelijkwaardige beoordeling die naar de mening van de onderzoeker de ECG-analyse zal verstoren.

    Proefpersonen met borderline-afwijkingen kunnen worden opgenomen als de afwijkingen geen veiligheidsrisico vormen en als dit is afgesproken tussen de aangestelde cardioloog en de PI.

11. Heeft vitale functies buiten het volgende normale bereik bij screening of Dag -1:

    1. Bloeddruk (BP):

liggende bloeddruk (na minstens 5 minuten liggende rust):

• Systolische bloeddruk: 90 - 140 mmHg.
• Systolische bloeddrukdaling van >20 mmHg bij staan ​​(alleen bij screening)
• Diastolische bloeddruk: 40 - 90 mmHg. b. Polsslag (na minimaal 5 minuten rugligging):

• Minder dan 40 of meer dan 100 slagen per minuut 12. Positieve test op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening; 13.

  1. AST-, ALT- of bilirubinemeting boven de laboratoriumreferentiebereiken, bij screening of dag -1.
  2. Hemoglobine of aantal bloedplaatjes buiten de referentiebereiken van het laboratorium.

  3. of enige andere klinisch significante abnormale hematologische meting (volgens het oordeel van de onderzoeker). 14. Positieve testresultaten voor alcohol- of drugsmisbruik bij screening of dag -1. 15. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn (inclusief een positieve serumzwangerschapstest bij screening en op dag 1) of borstvoeding geven.

     16. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van drugs- en/of alcoholmisbruik binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een regelmatige wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden (voor zowel mannen als vrouwen), met behulp van de volgende NHS-alcoholtracker http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Gebruik van tabak in welke vorm dan ook (bijv. roken of kauwen) of andere nicotinebevattende producten in welke vorm dan ook (bijv. kauwgom, pleister, elektronische sigaretten) binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering.

     18. Heeft binnen 14 dagen of 10 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan dag 1 van de doseringsperiode enige andere voorgeschreven medicatie gebruikt (met uitzondering van hormonale anticonceptie, hormoonsubstitutietherapie) waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze waarschijnlijk het onderzoek zal verstoren of een extra risico vormen bij deelname.

     19. Vrij verkrijgbare medicatie heeft gebruikt (waaronder multivitaminepreparaten, kruidenpreparaten of homeopathische preparaten; met uitzondering van paracetamol - maximaal 1 g paracetamol per dag toegestaan) gedurende de 7 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand tot dag 1 van de doseringsperiode, waarvan de onderzoeker oordeelt dat het waarschijnlijk het onderzoek zal verstoren of een bijkomend risico vormt bij deelname.

     20. Heeft medicatie gebruikt die vermeld staat op de Flockhart-tabel (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) dat ofwel een matige of sterke remmer of inductor van CYP450 is binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering.

     21. Heeft een onderzoeksproduct gekregen of is behandeld met een onderzoeksapparaat binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel.

     22. Bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct, atovaquon, proguanil of amodiaquine, nauw verwante verbindingen of een van de vermelde ingrediënten.

     23. Geschiedenis van een significante allergische reactie (anafylaxie, angio-oedeem) op een product (voeding, farmaceutica, enz.).

     24. Heeft 400 ml bloed (exclusief plasma) of meer gedoneerd of verloren in de laatste 16 weken voorafgaand aan de eerste dag van toediening.

     25. Heeft een verstandelijke beperking of taalbarrières die een adequaat begrip, samenwerking en naleving van de studie-eisen in de weg staan ​​26. Een onvermogen om een ​​gestandaardiseerd dieet en maaltijdschema te volgen of het onvermogen om te vasten, zoals vereist tijdens het onderzoek.

     27. Proefpersonen hebben aders die ongeschikt zijn voor intraveneuze punctie of canulatie in beide armen (bijv. aders die moeilijk te lokaliseren zijn of aders doorprikken die tijdens of na de punctie de neiging hebben te scheuren).

     28. Eerder falen van het scherm (waarbij de oorzaak van het falen van het scherm niet als tijdelijk wordt beschouwd), randomisatie, deelname aan of deelname aan dit onderzoek. Proefpersonen die in eerste instantie faalden vanwege tijdelijke niet-medisch significante problemen komen in aanmerking voor herscreening zodra de oorzaak is verholpen.