Déterminer la tolérance et l'innocuité de l'atovaquone-proguanil (ATV-PG) co-administré avec l'amodiaquine (AQ)

Critère d'intégration:

1) Homme ou femme, d'origine africaine subsaharienne (les deux parents étant nés en Afrique subsaharienne), âgé de ≥18 à ≤45 ans à la date de signature du consentement éclairé défini comme le début de la période de sélection.

2. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à suivre les exigences de contraception suivantes. La contraception doit commencer un cycle menstruel complet avant le premier jour d'administration et se poursuivre jusqu'à au moins 90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament à l'étude (90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude).

Les sujets féminins documentés comme n'étant pas en mesure de procréer sont exemptés des exigences en matière de contraception. La documentation du potentiel de non-procréation doit inclure au moins un des critères suivants :

• Postménopause - preuve de ménopause basée sur une combinaison d'aménorrhée pendant au moins un an et d'augmentation du taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (> 30 UI / L), ou
• Stérilisation chirurgicale - preuves d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale.

Tous les sujets féminins en âge de procréer et tous les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer, qui sont enceintes ou qui allaitent doivent pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables (définies ci-dessous) lors de rapports hétérosexuels.

L'abstinence sexuelle, définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au traitement médicamenteux à l'étude, peut être considérée comme une méthode de contraception très efficace pour les sujets féminins et masculins. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du sujet.

Méthodes de contraception pour les sujets féminins de cette étude :

• Contraception hormonale :

  • Combinés, c'est-à-dire contenant des œstrogènes et des progestatifs (voie orale, intravaginale ou transdermique)
  • Progestatif seul (oral, injectable ou implantable)
  • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Dispositif intra-utérin (DIU) ou
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire masculin vasectomisé (avec preuve documentée d'azoospermie si possible)
• (Le partenaire masculin utilise) un préservatif masculin avec ou sans spermicide
• Bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide

Méthodes de contraception pour les sujets masculins de cette étude :

• Préservatif masculin avec ou sans spermicide

• Vasectomie (avec preuve documentée d'azoospermie si possible) 3. Les sujets doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules à partir du moment de la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après la fin de l'exposition systémique aux médicaments à l'étude. 4. Les sujets doivent avoir un poids corporel d'au moins 50 kg et un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 25,0 kg/m² inclus lors de la sélection.

  5. Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG à 12 dérivations et l'évaluation clinique en laboratoire (hématologie, biochimie, coagulation et analyse d'urine) qui est raisonnablement susceptible d'interférer avec la participation ou la capacité du sujet à terminer l'étude telle qu'évaluée par l'investigateur.

  6. Capacité à avaler 8 gélules/comprimés à la fois ou consécutivement. 7. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, signé personnellement et daté pour participer à l'étude, conformément à la directive E6 (R2) (2016) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) de l'ICH et aux réglementations applicables, avant de terminer toute procédure liée à l'étude .

  8. Une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladie actuelle ou récurrente (par exemple, maladies cardiovasculaires, hématologiques, neurologiques, endocriniennes, immunologiques, rénales, hépatiques ou gastro-intestinales ou autres) pouvant affecter l'action, l'absorption ou la disposition de l'ATV-PG ou de l'AQ, ou pouvant affecter les évaluations cliniques ou évaluations de laboratoire.
2. Tout antécédent important de convulsions ou d'épilepsie.
3. Antécédents actuels ou pertinents de maladie physique ou psychiatrique pouvant nécessiter un traitement ou rendre le sujet peu susceptible de se conformer pleinement aux exigences ou de terminer l'étude, ou toute condition qui présente un risque excessif du produit expérimental ou des procédures d'étude.
4. Toute autre maladie ou trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude peut influencer le résultat de l'étude ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
5. Rétinopathie documentée.
6. Histoire de la photosensibilité.
7. Histoire du paludisme.
8. Les sujets ont voyagé dans des régions où le paludisme est endémique pendant plus de 4 semaines au total au cours des 12 derniers mois (selon Global Malaria Risk : https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Antécédents ou présence de l'une des affections cardiaques suivantes : anomalies cardiaques structurelles connues ; antécédents familiaux de syndrome du QT long ; syncope cardiaque ou syncope idiopathique récurrente ; événements cardiaques cliniquement significatifs liés à l'exercice.

10. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ou anomalie cliniquement importante susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc. Cela inclut les sujets présentant l'un des éléments suivants (au dépistage ou au jour -1) :

    • Dysfonctionnement du nœud sinusal.
    • Allongement cliniquement significatif de l'intervalle PR (PQ).
    • Bloc AV intermittent du deuxième ou du troisième degré.
    • Bloc de branche complet.
    • Arythmie cardiaque soutenue, y compris (mais sans s'y limiter) la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supraventriculaire ; toute arythmie symptomatique à l'exception des extra-systoles isolées.
    • Morphologie anormale de l'onde T pouvant avoir un impact sur l'évaluation QT/QTc.
    • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hommes et femmes).
    • Toute autre anomalie ECG dans l'ECG standard à 12 dérivations et l'ECG Holter à 12 dérivations sur 24 heures ou une évaluation équivalente qui, de l'avis de l'investigateur, interférera avec l'analyse ECG.

    Les sujets présentant des anomalies limites peuvent être inclus si les écarts ne présentent pas de risque pour la sécurité, et si convenu entre le cardiologue désigné et le PI.

11. A des signes vitaux en dehors de la plage normale suivante au dépistage ou au jour -1 :

    1. Tension artérielle (TA) :

TA en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal) :

• Pression artérielle systolique : 90 - 140 mmHg.
• Chute de pression artérielle systolique > 20 mmHg en position debout (au dépistage uniquement)
• Pression artérielle diastolique : 40 - 90 mmHg. b. Pouls (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal) :

• moins de 40 ou plus de 100 battements par minute 13.

  1. Mesure de l'AST, de l'ALT ou de la bilirubine au-dessus des plages de référence du laboratoire, au dépistage ou au jour -1.
  2. Hémoglobine ou nombre de plaquettes en dehors des plages de référence du laboratoire.

  3. ou toute autre mesure hématologique anormale cliniquement significative (à la discrétion de l'investigateur). 14. Résultats de test positifs pour l'alcool ou les drogues lors de la sélection ou au jour -1. 15. Sujets féminins enceintes (y compris un test de grossesse sérique positif lors de la sélection et au jour 1) ou qui allaitent.

     16. Antécédents ou preuves cliniques d'abus de substances et/ou d'alcool dans les 2 ans précédant le dépistage. L'abus d'alcool est défini comme une consommation hebdomadaire régulière de plus de 14 unités (pour les hommes et les femmes), en utilisant le suivi de l'alcool NHS suivant http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Utilisation de tabac sous quelque forme que ce soit (par exemple, fumer ou mâcher) ou d'autres produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit (par exemple, gomme, timbre, cigarettes électroniques) dans les 3 mois précédant le premier jour de dosage prévu.

     18. A utilisé tout autre médicament sur ordonnance (à l'exclusion de la contraception hormonale, de l'hormonothérapie substitutive) dans les 14 jours ou 10 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 1 de la période de dosage que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou présenter un risque supplémentaire en participant.

     19. A utilisé des médicaments en vente libre (y compris des préparations multivitaminées, à base de plantes ou homéopathiques ; à l'exclusion du paracétamol - jusqu'à 1 g de paracétamol par jour autorisé) au cours des 7 jours ou des 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue des deux) avant au jour 1 de la période de dosage, que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou de poser un risque supplémentaire en participant.

     20. A utilisé un médicament répertorié dans le tableau Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) qui est soit un inhibiteur ou un inducteur modéré ou puissant du CYP450 dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le premier jour d'administration prévu.

     21. A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 90 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première administration du médicament.

     22. Intolérance ou hypersensibilité connue ou soupçonnée au produit expérimental, à l'atovaquone, au proguanil ou à l'amodiaquine, à tout composé étroitement apparenté ou à l'un des ingrédients indiqués.

     23. Antécédents de réaction allergique importante (anaphylaxie, œdème de Quincke) à tout produit (alimentaire, pharmaceutique, etc.).

     24. A donné ou perdu 400 ml de sang (à l'exclusion du plasma) ou plus au cours des 16 dernières semaines précédant le premier jour de dosage.

     25. A une incapacité mentale ou des barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates avec les exigences de l'étude 26. Une incapacité à suivre un régime alimentaire et un horaire de repas standardisés ou une incapacité à jeûner, comme requis pendant l'étude.

     27. Les sujets ont des veines inadaptées à la ponction intraveineuse ou à la canulation sur l'un ou l'autre bras (par ex. veines difficiles à localiser ou veines de ponction ayant tendance à se rompre pendant ou après la ponction).

     28. Échec de dépistage antérieur (lorsque la cause de l'échec de dépistage n'est pas considérée comme temporaire), randomisation, participation ou inscription à cette étude. Les sujets qui ont initialement échoué en raison de problèmes temporaires non médicalement significatifs sont éligibles pour un nouveau dépistage une fois la cause résolue.