Determinar la tolerabilidad y seguridad de la atovacuona-proguanil (ATV-PG) coadministrada con amodiaquina (AQ)

Criterios de inclusión:

1) Hombre o mujer, de origen africano subsahariano (ambos padres nacidos en África subsahariana), de ≥18 a ≤45 años en la fecha de firma del consentimiento informado que se define como el comienzo del Período de selección.

2. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a seguir los siguientes requisitos de anticoncepción. La anticoncepción debe comenzar un ciclo menstrual completo antes del primer día de dosificación y continuar hasta al menos 90 días después del final de la exposición sistémica del fármaco del estudio (90 días después de la última administración del fármaco del estudio).

Las mujeres que están documentadas como no potencialmente fértiles están exentas de los requisitos de anticoncepción. La documentación de la capacidad no fértil debe incluir al menos uno de los siguientes criterios:

• Posmenopáusica: evidencia de menopausia basada en una combinación de amenorrea durante al menos un año y aumento del nivel sérico de la hormona estimulante del folículo (FSH) (> 30 UI/L), o
• Esterilización quirúrgica: evidencia de histerectomía y/u ovariectomía bilateral.

Todas las mujeres en edad fértil y todos los hombres con parejas femeninas en edad fértil que estén embarazadas o amamantando deben practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos o aceptables (definidos a continuación) cuando tengan relaciones heterosexuales.

La abstinencia sexual, definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento con el fármaco del estudio, puede considerarse un método anticonceptivo muy eficaz para sujetos femeninos y masculinos. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

Métodos anticonceptivos para sujetos femeninos en este estudio:

• Anticoncepción hormonal:

  • Combinado, es decir, que contiene estrógeno y progestágeno (oral, intravaginal o transdérmico)
  • Progestágeno solo (oral, inyectable o implantable)
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Dispositivo intrauterino (DIU) o
• Oclusión tubárica bilateral
• Pareja masculina vasectomizada (con evidencia documentada de azoospermia si es posible)
• (La pareja masculina usa) condón masculino con o sin espermicida
• Capuchón, diafragma o esponja con espermicida

Métodos anticonceptivos para sujetos masculinos en este estudio:

• Condón masculino con o sin espermicida

• Vasectomía (con evidencia documentada de azoospermia si es posible) 3. Los sujetos deben aceptar no donar esperma u óvulos desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta 3 meses después del final de la exposición sistémica de los medicamentos del estudio. 4. Los sujetos deben tener un peso corporal de al menos 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 25,0 kg/m² inclusive en el momento de la selección.

  5. Evaluación médica satisfactoria sin anormalidades clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el historial médico, examen físico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluación de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina) que es razonablemente probable que interfiera con la participación del sujeto en o la capacidad para completar el estudio según lo evaluado por el Investigador.

  6. Capacidad para tragar 8 cápsulas/tabletas a la vez o consecutivamente. 7. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el estudio, de acuerdo con la Guía E6 (R2) (2016) de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de ICH y las reglamentaciones aplicables, antes de completar cualquier procedimiento relacionado con el estudio .

  8. Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad actual o recurrente (p. ej., cardiovasculares, hematológicas, neurológicas, endocrinas, inmunológicas, renales, hepáticas o gastrointestinales u otras condiciones) que podría afectar la acción, absorción o disposición de ATV-PG o AQ, o podría afectar las evaluaciones clínicas o evaluaciones de laboratorio.
2. Cualquier antecedente significativo de convulsiones o epilepsia.
3. Historial actual o relevante de enfermedad física o psiquiátrica que pueda requerir tratamiento o hacer que el sujeto tenga pocas probabilidades de cumplir con los requisitos o completar el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido del producto en investigación o los procedimientos del estudio.
4. Cualquier otra enfermedad o trastorno importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a la participación en el estudio puede influir en el resultado del estudio o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
5. Retinopatía documentada.
6. Historia de la fotosensibilidad.
7. Historia del paludismo.
8. Los sujetos han viajado a regiones endémicas de paludismo durante más de un total de 4 semanas en los últimos 12 meses (según Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Los antecedentes o la presencia de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: anomalías cardíacas estructurales conocidas; antecedentes familiares de síndrome de QT largo; síncope cardíaco o síncope idiopático recurrente; eventos cardíacos clínicamente significativos relacionados con el ejercicio.

10. Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo o anomalías clínicamente importantes que puedan interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Esto incluye sujetos con cualquiera de los siguientes (en la selección o el Día -1):

    • Disfunción del nodo sinusal.
    • Prolongación clínicamente significativa del intervalo PR (PQ).
    • Bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado.
    • Bloqueo de rama completo.
    • Arritmias cardíacas sostenidas que incluyen (pero no se limitan a) fibrilación auricular o taquicardia supraventricular; cualquier arritmia sintomática a excepción de las extrasístoles aisladas.
    • Morfología anormal de la onda T que puede afectar la evaluación de QT/QTc.
    • Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres y mujeres).
    • Cualquier otra anomalía del ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones y el ECG Holter de 12 derivaciones de 24 horas o una evaluación equivalente que, en opinión del investigador, interferirá con el análisis del ECG.

    Se pueden incluir sujetos con anomalías limítrofes si las desviaciones no representan un riesgo para la seguridad y si así lo acuerdan el cardiólogo designado y el IP.

11. Tiene signos vitales fuera del siguiente rango normal en la selección o el Día -1:

    1. Presión arterial (PA):

PA en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino):

• Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
• Descenso de la presión arterial sistólica de >20 mmHg al ponerse de pie (solo en la selección)
• Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg. b. Frecuencia del pulso (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino):

• Menos de 40 o más de 100 latidos por minuto 12. Prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de hepatitis C (HCV Ab) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab) en la selección; 13

  1. Medición de AST, ALT o bilirrubina por encima de los rangos de referencia del laboratorio, en la selección o en el Día -1.
  2. Recuento de hemoglobina o plaquetas fuera de los rangos de referencia del laboratorio.

  3. o cualquier otra medición hematológica anormal clínicamente significativa (según el criterio del investigador). 14 Resultados positivos de la prueba de alcohol o drogas de abuso en la selección o el Día -1. 15. Sujetos femeninos que están embarazadas (incluida una prueba de embarazo en suero positiva en la selección y en el día 1) o amamantando.

     16. Historial o evidencia clínica de abuso de sustancias y/o alcohol dentro de los 2 años anteriores a la selección. El abuso de alcohol se define como la ingesta semanal regular de más de 14 unidades (tanto para hombres como para mujeres), utilizando el siguiente registro de alcohol del NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17 Uso de tabaco en cualquier forma (p. ej., fumar o masticar) u otros productos que contengan nicotina en cualquier forma (p. ej., chicles, parches, cigarrillos electrónicos) dentro de los 3 meses anteriores al primer día planificado de dosificación.

     18. Ha usado cualquier otro medicamento recetado (excluyendo la anticoncepción hormonal, la terapia de reemplazo hormonal) dentro de los 14 días o 10 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 del período de dosificación que el Investigador juzga que es probable que interfiera con el estudio o suponer un riesgo adicional al participar.

     19. Ha usado cualquier medicamento de venta libre (incluidos preparados multivitamínicos, herbales u homeopáticos; excluyendo paracetamol; se permite hasta 1 g de paracetamol por día) durante los 7 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes al Día 1 del período de dosificación, que el Investigador juzgue que es probable que interfiera con el estudio o represente un riesgo adicional en la participación.

     20. Ha usado algún medicamento que figura en la tabla de Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) que es un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP450 dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del primer día planificado de dosificación.

     21. Ha recibido un producto en investigación o ha sido tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 90 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco.

     22. Intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada al producto en investigación, atovacuona, proguanil o amodiaquina, cualquier compuesto estrechamente relacionado o cualquiera de los ingredientes mencionados.

     23. Historia de reacción alérgica significativa (anafilaxia, angioedema) a cualquier producto (alimento, farmacéutico, etc.).

     24. Ha donado o perdido 400 ml de sangre (excluyendo plasma) o más en las últimas 16 semanas anteriores al primer día de dosificación.

     25. Tiene una incapacidad mental o barreras idiomáticas que impiden la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio 26. Incapacidad para seguir una dieta y un horario de comidas estandarizados o incapacidad para ayunar, según se requiera durante el estudio.

     27. Los sujetos tienen venas inadecuadas para punción intravenosa o canulación en cualquiera de los brazos (p. venas de difícil acceso o punción venas con tendencia a romperse durante o después de la punción).

     28. Fallo previo en el cribado (cuando la causa del fallo en el cribado no se considere temporal), aleatorización, participación o inscripción en este estudio. Los sujetos que inicialmente fallaron debido a problemas temporales no médicamente significativos son elegibles para una nueva evaluación una vez que la causa se haya resuelto.