Определить переносимость и безопасность атоваквона-прогуанила (ATV-PG) при совместном применении с амодиахином (AQ)

Критерии включения:

1) Мужчина или женщина, выходцы из стран Африки к югу от Сахары (оба родителя родились в странах Африки к югу от Сахары), в возрасте от 18 до 45 лет на дату подписания информированного согласия, которая определяется как начало периода проверки.

2. Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы соблюдать следующие требования к контрацепции. Контрацепция должна начинаться за один полный менструальный цикл до первого дня приема и продолжаться не менее 90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата (90 дней после последнего введения исследуемого препарата).

Субъекты женского пола, у которых задокументировано отсутствие детородного потенциала, освобождаются от требований к контрацепции. Документация о недетородном потенциале должна включать хотя бы один из следующих критериев:

• Постменопауза - признаки менопаузы, основанные на сочетании аменореи в течение как минимум одного года и повышенного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке (> 30 МЕ / л), или
• Хирургическая стерилизация - свидетельство гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии.

Все субъекты женского пола детородного возраста и все субъекты мужского пола с партнершами репродуктивного возраста, которые беременны или кормят грудью, должны применять высокоэффективные или приемлемые методы контрацепции (определенные ниже) при гетеросексуальных контактах.

Половое воздержание, определяемое как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с лечением исследуемым препаратом, можно считать высокоэффективным методом контрацепции для лиц женского и мужского пола. Достоверность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.

Методы контрацепции для женщин в этом исследовании:

• Гормональная контрацепция:

  • Комбинированные, т.е. содержащие эстроген и прогестаген (перорально, интравагинально или трансдермально)
  • Только прогестаген (пероральный, инъекционный или имплантируемый)
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Внутриматочная спираль (ВМС) или
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Партнеру-мужчине выполнена вазэктомия (с документально подтвержденными доказательствами азооспермии, если возможно)
• (Мужской партнер использует) мужской презерватив со спермицидом или без него
• Колпачок, диафрагма или губка со спермицидом

Методы контрацепции для мужчин в этом исследовании:

• Мужской презерватив со спермицидом или без него

• Вазэктомия (с документально подтвержденными доказательствами азооспермии, если это возможно) 3. Субъекты должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки с момента первого введения исследуемого препарата до 3 месяцев после окончания системного воздействия исследуемых препаратов. 4. Субъекты должны иметь массу тела не менее 50 кг и индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 25,0 кг/м² включительно на момент скрининга.

  5. Удовлетворительное медицинское заключение без клинически значимых или релевантных отклонений, определяемых историей болезни, физическим осмотром, жизненно важными показателями, ЭКГ в 12 отведениях и клиническими лабораторными исследованиями (гематология, биохимия, коагуляция и анализ мочи), которые с достаточной вероятностью могут повлиять на участие субъекта в исследовании или его способность завершить исследование по оценке исследователя.

  6. Возможность проглотить 8 капсул/таблеток за один раз или последовательно. 7. Возможность предоставить письменное информированное согласие с личной подписью и датой на участие в исследовании в соответствии с Руководством ICH по надлежащей клинической практике (GCP) E6 (R2) (2016 г.) и применимыми правилами до завершения любых процедур, связанных с исследованием. .

  8. Понимание, способность и готовность полностью соблюдать процедуры и ограничения обучения.

Критерий исключения:

1. Текущие или рецидивирующие заболевания (например, сердечно-сосудистые, гематологические, неврологические, эндокринные, иммунологические, почечные, печеночные или желудочно-кишечные или другие состояния), которые могут повлиять на действие, всасывание или распределение ATV-PG или AQ, или могут повлиять на клинические оценки или клинические лабораторные оценки.
2. Любая значительная история судорог или эпилепсии.
3. Текущая или соответствующая история соматического или психического заболевания, которое может потребовать лечения или сделать субъекта маловероятным для полного соблюдения требований или завершения исследования, или любое состояние, которое представляет неоправданный риск, связанный с исследуемым продуктом или процедурами исследования.
4. Любое другое серьезное заболевание или расстройство, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта риску из-за участия в исследовании, может повлиять на результат исследования или на способность субъекта участвовать в исследовании.
5. Документированная ретинопатия.
6. История светочувствительности.
7. История малярии.
8. Субъекты путешествовали в эндемичные по малярии регионы в общей сложности более 4 недель в течение последних 12 месяцев (согласно Глобальному риску малярии: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. История или наличие любого из следующих сердечных заболеваний: известные структурные аномалии сердца; семейная история синдрома удлиненного интервала QT; сердечный обморок или рецидивирующий идиопатический обморок; клинически значимые сердечные события, связанные с физической нагрузкой.

10. Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое или клинически значимые аномалии, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc. Сюда входят субъекты с любым из следующих признаков (на скрининге или в день -1):

    • Дисфункция синусового узла.
    • Клинически значимое удлинение интервала PR (PQ).
    • Перемежающаяся АВ-блокада второй или третьей степени.
    • Полная блокада ножек пучка Гиса.
    • Устойчивая сердечная аритмия, включая (но не ограничиваясь) мерцательную аритмию или наджелудочковую тахикардию; любая симптоматическая аритмия за исключением изолированных экстрасистол.
    • Аномальная морфология зубца T, которая может повлиять на оценку QT/QTc.
    • Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (самцы и самки).
    • Любые другие отклонения ЭКГ на стандартной ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовой холтеровской ЭКГ в 12 отведениях или эквивалентной оценке, которые, по мнению исследователя, будут мешать анализу ЭКГ.

    Субъекты с пограничными аномалиями могут быть включены, если отклонения не представляют риска для безопасности и если это согласовано между назначенным кардиологом и ИП.

11. Имеет показатели жизнедеятельности за пределами следующего нормального диапазона при скрининге или в День -1:

    1. Артериальное давление (АД):

АД в положении лежа (после не менее 5 минут отдыха в положении лежа):

• Систолическое артериальное давление: 90 - 140 мм рт.ст.
• Падение систолического артериального давления >20 мм рт.ст. в положении стоя (только при скрининге)
• Диастолическое артериальное давление: 40 - 90 мм рт.ст. б. Частота пульса (после не менее 5 минут отдыха на спине):

• Менее 40 или более 100 ударов в минуту 12. Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С (HCV Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ Ab) при скрининге; 13.

  1. Показатели АСТ, АЛТ или билирубина выше лабораторных референтных диапазонов, при скрининге или в День -1.
  2. Количество гемоглобина или тромбоцитов выходит за пределы лабораторных референсных значений.

  3. или любые другие клинически значимые аномальные гематологические показатели (по усмотрению исследователя). 14. Положительные результаты теста на алкоголь или наркотики при скрининге или в День -1. 15. Субъекты женского пола, которые беременны (включая положительный сывороточный тест на беременность при скрининге и в день-1) или кормят грудью.

     16. Анамнез или клинические данные о злоупотреблении психоактивными веществами и/или алкоголем в течение 2 лет до скрининга. Злоупотребление алкоголем определяется как регулярное еженедельное потребление более 14 единиц (как для мужчин, так и для женщин) с использованием следующего трекера алкоголя NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Употребление табака в любой форме (например, курение или жевание) или других никотинсодержащих продуктов в любой форме (например, жевательная резинка, пластырь, электронные сигареты) в течение 3 месяцев до запланированного первого дня приема.

     18. Принимал какие-либо другие рецептурные лекарства (за исключением гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии) в течение 14 дней или 10 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до 1-го дня периода дозирования, который, по мнению исследователя, может помешать исследованию или представляют дополнительный риск при участии.

     19. Принимал какие-либо отпускаемые без рецепта лекарства (включая поливитамины, растительные или гомеопатические препараты; за исключением парацетамола – разрешено до 1 г парацетамола в день) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до до 1-го дня периода дозирования, что, по мнению исследователя, это может помешать исследованию или создать дополнительный риск при участии.

     20. Принимал какие-либо лекарства, перечисленные в таблице Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) который является умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP450 в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до запланированного первого дня дозирования.

     21. Получал исследуемый продукт или лечился с помощью исследуемого устройства в течение 90 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что больше) до первого введения препарата.

     22. Известная или предполагаемая непереносимость или гиперчувствительность к исследуемому продукту, атоваквону, прогуанилу или амодиахину, любому родственному соединению или любому из указанных ингредиентов.

     23. В анамнезе выраженная аллергическая реакция (анафилаксия, ангионевротический отек) на какой-либо продукт (пищевой, фармацевтический и т.д.).

     24. Сдал или потерял 400 мл крови (исключая плазму) или более в течение последних 16 недель, предшествующих первому дню введения дозы.

     25. Имеет умственную отсталость или языковые барьеры, препятствующие адекватному пониманию, сотрудничеству и выполнению требований обучения. 26. Неспособность соблюдать стандартную диету и график приема пищи или неспособность голодать, как это требуется во время исследования.

     27. Вены субъектов не подходят для внутривенной пункции или катетеризации на любой руке (например, вены, доступ к которым затруднен, или вены с тенденцией к разрыву во время или после пункции).

     28. Предшествующая неудача скрининга (если причина неудачи скрининга не считается временной), рандомизация, участие или зачисление в это исследование. Субъекты, которые изначально не прошли тест из-за временных незначимых с медицинской точки зрения проблем, имеют право на повторный скрининг после устранения причины.