Stanovte snášenlivost a bezpečnost atovachon-proguanilu (ATV-PG) podávaného současně s amodiachinem (AQ)

Kritéria pro zařazení:

1) Muž nebo žena, původem ze subsaharské Afriky (oba rodiče narození v subsaharské Africe), ve věku ≥18 až ≤45 let k datu podpisu informovaného souhlasu, který je definován jako začátek období screeningu.

2. Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotny dodržovat následující požadavky na antikoncepci. Antikoncepce musí zahájit jeden úplný menstruační cyklus před prvním dnem dávkování a pokračovat alespoň 90 dnů po ukončení systémové expozice studovaného léčiva (90 dnů po posledním podání studovaného léčiva).

Ženy, u kterých je zdokumentováno, že nejsou schopné otěhotnět, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci. Dokumentace o možnosti neplodit děti musí zahrnovat alespoň jedno z následujících kritérií:

• Postmenopauza - průkaz menopauzy na základě kombinace amenorey po dobu nejméně jednoho roku a zvýšené hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru (> 30 IU/L), popř.
• Chirurgická sterilizace – důkaz hysterektomie a/nebo bilaterální ooforektomie.

Všechny ženy ve fertilním věku a všichni muži s partnerkami ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, musí při heterosexuálním styku používat vysoce účinné nebo přijatelné metody antikoncepce (definované níže).

Sexuální abstinenci, definovanou jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného s léčbou studovanou drogou, lze považovat za vysoce účinnou metodu antikoncepce pro ženy i muže. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.

Metody antikoncepce pro ženy v této studii:

• Hormonální antikoncepce:

  • Kombinované, tj. obsahující estrogen a progestogen (perorální, intravaginální nebo transdermální)
  • Pouze gestagen (perorální, injekční nebo implantovatelný)
  • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Nitroděložní tělísko (IUD) popř
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Mužský partner vazektomizován (s dokumentovaným důkazem azoospermie, pokud je to možné)
• (Mužský partner používá) mužský kondom se spermicidem nebo bez něj
• Čepice, membrána nebo houba se spermicidem

Metody antikoncepce pro muže v této studii:

• Mužský kondom se spermicidem nebo bez něj

• Vasektomie (s dokumentovaným důkazem azoospermie, pokud je to možné) 3. Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka od okamžiku prvního podání studovaného léčiva do 3 měsíců po ukončení systémové expozice studovaným léčivům. 4. Subjekty musí mít při screeningu tělesnou hmotnost alespoň 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18-25,0 kg/m2 včetně.

  5. Uspokojivé lékařské posouzení bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12svodového EKG a klinického laboratorního hodnocení (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), u kterého je přiměřená pravděpodobnost, že bude interferovat s účast subjektu ve studii nebo schopnost dokončit studii podle hodnocení zkoušejícího.

  6. Schopnost spolknout 8 tobolek/tablet najednou nebo po sobě. 7. Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu se směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi (GCP) E6 (R2) (2016) a platnými předpisy před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících se studií .

  8. Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat studijní postupy a omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, hematologické, neurologické, endokrinní, imunologické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální nebo jiné stavy), které by mohlo ovlivnit účinek, absorpci nebo likvidaci ATV-PG nebo AQ nebo by mohlo ovlivnit klinická hodnocení nebo klinické laboratorní hodnocení.
2. Jakákoli významná anamnéza záchvatů nebo epilepsie.
3. Současná nebo relevantní anamnéza fyzického nebo psychiatrického onemocnění, které může vyžadovat léčbu nebo je nepravděpodobné, že subjekt plně splní požadavky nebo nedokončí studii, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo postupů studie.
4. Jakákoli jiná významná nemoc nebo porucha, která podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, může ovlivnit výsledek studie nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
5. Dokumentovaná retinopatie.
6. Historie fotosenzitivity.
7. Historie malárie.
8. Subjekty cestovaly do oblastí s endemickým výskytem malárie déle než celkem 4 týdny během posledních 12 měsíců (podle globálního rizika malárie: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících srdečních stavů: známé strukturální srdeční abnormality; rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; srdeční synkopa nebo recidivující idiopatická synkopa; klinicky významné srdeční příhody související se cvičením.

10. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG nebo klinicky významné abnormality, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu. To zahrnuje subjekty s kterýmkoli z následujících (při screeningu nebo v den -1):

    • Dysfunkce sinusového uzlu.
    • Klinicky významné prodloužení intervalu PR (PQ).
    • Intermitentní AV blokáda druhého nebo třetího stupně.
    • Kompletní větvený blok.
    • Přetrvávající srdeční arytmie včetně (ale bez omezení) fibrilace síní nebo supraventrikulární tachykardie; jakákoliv symptomatická arytmie s výjimkou izolovaných extra systol.
    • Abnormální morfologie vlny T, která může ovlivnit hodnocení QT/QTc.
    • QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms (muži a ženy).
    • Jakékoli jiné abnormality EKG ve standardním 12svodovém EKG a 24hodinovém 12svodovém Holterově EKG nebo ekvivalentním hodnocení, které podle názoru zkoušejícího budou interferovat s analýzou EKG.

    Subjekty s hraničními abnormalitami mohou být zahrnuty, pokud odchylky nepředstavují bezpečnostní riziko a pokud se na tom jmenovaný kardiolog a PI dohodnou.

11. Má vitální funkce mimo následující normální rozmezí při screeningu nebo v den -1:

    1. Krevní tlak (BP):

TK vleže (po nejméně 5 minutách klidu vleže):

• Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg.
• Pokles systolického krevního tlaku o >20 mmHg ve stoje (pouze při screeningu)
• Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg. b. Tepová frekvence (po alespoň 5 minutách klidu na zádech):

• Méně než 40 nebo více než 100 tepů za minutu 12. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu; 13.

  1. Měření AST, ALT nebo bilirubinu nad laboratorními referenčními rozsahy, při screeningu nebo v den -1.
  2. Hemoglobin nebo počet krevních destiček mimo laboratorní referenční rozmezí.

  3. nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormální hematologické měření (dle uvážení zkoušejícího). 14. Pozitivní výsledky testů na alkohol nebo návykové látky při screeningu nebo v den -1. 15. Ženy, které jsou těhotné (včetně pozitivního těhotenského testu v séru při screeningu a v den 1) nebo kojí.

     16. Anamnéza nebo klinický důkaz zneužívání návykových látek a/nebo alkoholu během 2 let před screeningem. Zneužívání alkoholu je definováno jako pravidelný týdenní příjem více než 14 jednotek (pro muže i ženy) pomocí následujícího sledování alkoholu NHS http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Užívání tabáku v jakékoli formě (např. kouření nebo žvýkání) nebo jiných produktů obsahujících nikotin v jakékoli formě (např. žvýkačky, náplasti, elektronické cigarety) během 3 měsíců před plánovaným prvním dnem dávkování.

     18. Použil jakoukoli jinou medikaci na předpis (kromě hormonální antikoncepce, hormonální substituční terapie) během 14 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem období dávkování, které podle zkoušejícího pravděpodobně naruší studii nebo představovat další riziko při účasti.

     19. Použil jakékoli volně prodejné léky (včetně multivitaminových, rostlinných nebo homeopatických přípravků; kromě paracetamolu – povoleno až 1 g paracetamolu denně) během 7 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před do 1. dne dávkovacího období, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně naruší studii nebo bude představovat další riziko při účasti.

     20. Použil jakýkoli lék uvedený v tabulce Flockhart (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) to je buď středně silný nebo silný inhibitor nebo induktor CYP450 během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovaným prvním dnem podávání.

     21. Obdržel hodnocený produkt nebo byl léčen zkušebním zařízením během 90 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním léku.

     22. Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek, atovachon, proguanil nebo amodiachin, jakoukoli blízce příbuznou sloučeninu nebo kteroukoli z uvedených složek.

     23. Anamnéza významné alergické reakce (anafylaxe, angioedém) na jakýkoli produkt (potravinu, léčivo atd.).

     24. Daroval nebo ztratil 400 ml krve (kromě plazmy) nebo více během posledních 16 týdnů před prvním dnem dávkování.

     25. Má mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují přiměřené porozumění, spolupráci a dodržování studijních požadavků 26. Neschopnost dodržovat standardizovanou dietu a jídelníček nebo neschopnost držet půst, jak je požadováno během studie.

     27. Subjekty mají žíly nevhodné pro intravenózní punkci nebo kanylaci na obou pažích (např. žíly, které jsou obtížně lokalizovatelné nebo propíchnuté žíly s tendencí k prasknutí během nebo po punkci).

     28. Předchozí selhání screeningu (kde se příčina selhání screeningu nepovažuje za dočasnou), randomizace, účast nebo zařazení do této studie. Subjekty, které původně selhaly kvůli dočasným nelékařsky významným problémům, jsou způsobilé k opětovnému screeningu, jakmile se příčina vyřeší.