确定 Atovaquone-proguanil (ATV-PG) 与阿莫地喹 (AQ) 联合给药的耐受性和安全性

纳入标准：

1) 男性或女性，来自撒哈拉以南非洲（父母均出生在撒哈拉以南非洲），在签署知情同意书之日年龄≥18 至 ≤45 岁，该知情同意书被定义为筛选期的开始。

2. 有生育能力的女性受试者和有生育能力女性伴侣的男性受试者必须愿意遵守以下避孕要求。 避孕必须在给药第一天之前开始一个完整的月经周期，并持续到研究药物全身暴露结束后至少 90 天（最后一次研究药物给药后 90 天）。

被记录为不具有生育潜力的女性受试者免于避孕要求。 非生育潜力的文件必须至少包括以下标准之一：

• 绝经后-基于闭经至少一年和血清促卵泡激素 (FSH) 水平升高（> 30 IU/L）的组合的绝经证据，或
• 手术绝育 - 子宫切除术和/或双侧卵巢切除术的证据。

所有有生育能力的女性受试者和所有有生育能力女性伴侣的怀孕或哺乳期男性受试者在进行异性性交时必须采用高效或可接受的避孕方法（定义见下文）。

性禁欲，定义为在与研究药物治疗相关的整个风险期间避免异性性交，可以被认为是一种对女性和男性受试者非常有效的避孕方法。 需要根据临床研究的持续时间以及受试者偏好和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。

本研究女性受试者的避孕方法：

• 荷尔蒙避孕：

  • 组合即含雌激素和孕激素（口服、阴道内或经皮）
  • 仅孕激素（口服、注射或植入）
  • 宫内激素释放系统 (IUS)
• 宫内节育器 (IUD) 或
• 双侧输卵管阻塞
• 男性伴侣输精管切除术（如果可能，有无精子症的书面证据）
• （男性伴侣使用）含或不含杀精子剂的男用避孕套
• 带有杀精子剂的盖子、隔膜或海绵

本研究男性受试者的避孕方法：

• 含或不含杀精子剂的男用避孕套

• 输精管结扎术（如果可能，有无精子症的书面证据） 3. 受试者必须同意从第一次服用研究药物到研究药物全身暴露结束后 3 个月不捐献精子或卵子。 4. 受试者的体重必须至少为 50 公斤，体重指数 (BMI) 在筛选时必须在 18-25.0 公斤/平方米之间（含）。

  5. 令人满意的医学评估，根据病史、体格检查、生命体征、12 导联心电图和临床实验室评估（血液学、生物化学、凝血和尿液分析）确定没有临床显着或相关的异常可能会干扰研究者评估受试者参与或完成研究的能力。

  6.一次或连续吞服8粒胶囊/片剂的能力。 7. 在完成任何与研究相关的程序之前，能够根据 ICH 临床试验质量管理规范 (GCP) 指南 E6 (R2) (2016) 和适用法规提供书面的、亲自签名并注明日期的知情同意书以参与研究.

  8. 完全遵守学习程序和限制的理解、能力和意愿。

排除标准：

1. 可能影响 ATV-PG 或 AQ 的作用、吸收或处置，或可能影响临床评估或临床实验室评估。
2. 任何重要的癫痫发作或癫痫病史。
3. 可能需要治疗或使受试者不太可能完全遵守要求或完成研究的当前或相关的身体或精神疾病史，或任何可能对研究产品或研究程序造成过度风险的情况。
4. 研究者认为可能因参与研究而使受试者处于危险中的任何其他重大疾病或病症可能影响研究结果或受试者参与研究的能力。
5. 有记录的视网膜病变。
6. 光敏性的历史。
7. 疟疾史。
8. 受试者在过去 12 个月内前往疟疾流行地区的时间总计超过 4 周（根据全球疟疾风险：https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. 有以下任何心脏病史或存在：已知的结构性心脏异常；长 QT 综合征家族史；心源性晕厥或复发性、特发性晕厥；运动相关的具有临床意义的心脏事件。

10. 静息心电图节律、传导或形态学的任何临床显着异常或可能干扰 QTc 间期变化解释的临床重要异常。 这包括具有以下任何一项的受试者（在筛选或第 -1 天）：

    • 窦房结功能障碍。
    • 具有临床意义的 PR (PQ) 间期延长。
    • 间歇性二度或三度房室传导阻滞。
    • 完全性束支阻滞。
    • 持续性心律失常，包括（但不限于）房颤或室上性心动过速；任何有症状的心律失常，孤立性期外收缩除外。
    • 可能影响 QT/QTc 评估的异常 T 波形态。
    • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 > 450 毫秒（男性和女性）。
    • 标准 12 导联 ECG 和 24 小时 12 导联动态心电图或研究者认为会干扰 ECG 分析的等效评估中的任何其他 ECG 异常。

    如果偏差不构成安全风险，并且指定的心脏病专家和 PI 达成一致，则可以包括具有临界异常的受试者。

11. 在筛选时或第 -1 天的生命体征超出以下正常范围：

    1. 血压（BP）：

仰卧血压（至少仰卧休息 5 分钟后）：

• 收缩压：90 - 140 毫米汞柱。
• 站立时收缩压下降 >20mmHg（仅在筛选时）
• 舒张压：40 - 90 毫米汞柱。 b. 脉率（至少仰卧休息 5 分钟后）：

• 每分钟小于 40 次或大于 100 次 12. 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体 (HCV Ab) 或人类免疫缺陷病毒抗体 (HIV Ab) 呈阳性； 13.

  1. 在筛选时或第 -1 天，AST、ALT 或胆红素测量值高于实验室参考范围。
  2. 血红蛋白或血小板计数超出实验室参考范围。

  3. 或任何其他具有临床意义的异常血液学测量（根据研究者的判断）。 14. 筛查或第 -1 天酒精或滥用药物检测结果呈阳性。 15. 怀孕（包括筛选时和第 1 天血清妊娠试验阳性）或哺乳期的女性受试者。

     16.筛选前 2 年内物质和/或酒精滥用的历史或临床证据。 使用以下 NHS 酒精追踪器 http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx，酒精滥用被定义为每周定期摄入超过 14 个单位（男性和女性）。 17. 在计划的第一天给药前 3 个月内使用任何形式的烟草（例如，吸烟或咀嚼）或其他任何形式的含尼古丁产品（例如，口香糖、贴片、电子香烟）。

     18. 在研究者判断可能干扰研究的给药期第 1 天之前的 14 天或 10 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何其他处方药（不包括激素避孕药、激素替代疗法）或给参与带来额外的风险。

     19. 在 7 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）之前使用过任何非处方药（包括多种维生素、草药或顺势疗法制剂；不包括扑热息痛 - 每天最多允许使用 1 克扑热息痛）到给药期的第 1 天，研究者判断可能会干扰研究或对参与造成额外风险。

     20. 使用过 Flockhart 表 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) 上列出的任何药物 在计划的第一天给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内，它是 CYP450 的中度或强抑制剂或诱导剂。

     21. 在首次给药前 90 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过研究产品或接受过研究设备治疗。

     22.已知或疑似对研究产品、atovaquone、氯胍或阿莫地喹、任何密切相关的化合物或任何所述成分不耐受或过敏。

     23. 对任何产品（食品、药品等）有明显过敏反应（过敏反应、血管性水肿）的历史。

     24. 在给药第一天前的最后 16 周内捐献或输血 400 毫升（不包括血浆）或更多。

     25. 有智力障碍或语言障碍，无法充分理解、合作和遵守学习要求 26. 无法按照研究期间的要求遵循标准化的饮食和进餐时间表或无法禁食。

     27. 受试者的静脉不适合在任一手臂上进行静脉穿刺或插管（例如 难以定位通路或穿刺静脉的静脉，在穿刺过程中或穿刺后容易破裂）。

     28. 先前的筛查失败（筛查失败的原因不被认为是暂时的）、随机化、参与或参加本研究。 最初因暂时性非医学重大问题而失败的受试者有资格在原因解决后重新筛选。