Bestem tolerabiliteten og sikkerheten til Atovaquone-proguanil (ATV-PG) administrert sammen med Amodiaquine (AQ)

Inklusjonskriterier:

1) Mann eller kvinne, av afrikansk opprinnelse sør for Sahara (begge foreldre født i Afrika sør for Sahara), i alderen ≥18 til ≤45 år på datoen for undertegning av informert samtykke, som er definert som begynnelsen av screeningsperioden.

2. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å følge følgende prevensjonskrav. Prevensjon må starte en fullstendig menstruasjonssyklus før den første doseringsdagen og fortsette til minst 90 dager etter slutten av den systemiske eksponeringen av studiemedikamentet (90 dager etter siste studielegemiddeladministrering).

Kvinnelige forsøkspersoner som er dokumentert å være i ikke-fertil alder er unntatt fra prevensjonskrav. Dokumentasjon på ikke-fertilitet må inneholde minst ett av følgende kriterier:

• Postmenopausal - tegn på overgangsalder basert på en kombinasjon av amenoré i minst ett år og økt nivå av follikkelstimulerende hormon (FSH) i serum (> 30 IE/L), eller
• Kirurgisk sterilisering - tegn på hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi.

Alle kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og alle mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder, som er gravide eller ammer, må praktisere svært effektive eller akseptable prevensjonsmetoder (definert nedenfor) når de har heteroseksuelt samleie.

Seksuell avholdenhet, definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiens medikamentelle behandling, kan betraktes som en svært effektiv prevensjonsmetode for kvinnelige og mannlige forsøkspersoner. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen.

Prevensjonsmetoder for kvinnelige forsøkspersoner i denne studien:

• Hormonell prevensjon:

  • Kombinert, dvs. østrogen- og gestagenholdig (oral, intravaginal eller transdermal)
  • Kun gestagen (oralt, injiserbart eller implanterbart)
  • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Intrauterin enhet (IUD) eller
• Bilateral tubal okklusjon
• Mannlig partner vasektomisert (med dokumentert bevis på azoospermi hvis mulig)
• (Mannlig partner bruker) mannlig kondom med eller uten sæddrepende middel
• Cap, diafragma eller svamp med sæddrepende middel

Prevensjonsmetoder for mannlige forsøkspersoner i denne studien:

• Mannlig kondom med eller uten sæddrepende middel

• Vasektomi (med dokumentert bevis på azoospermi hvis mulig) 3. Forsøkspersonene må samtykke i å ikke donere sæd eller egg fra tidspunktet for første administrasjon av studiemedisin til 3 måneder etter slutten av den systemiske eksponeringen av studiemedikamentene. 4. Forsøkspersonene må ha en kroppsvekt på minst 50 kg og en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18-25,0 kg/m² inkludert ved screening.

  5. Tilfredsstillende medisinsk vurdering uten klinisk signifikante eller relevante abnormiteter som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, 12-avlednings-EKG og klinisk laboratorieevaluering (hematologi, biokjemi, koagulasjon og urinanalyse) som er rimelig sannsynlig å forstyrre forsøkspersonens deltakelse i eller evne til å fullføre studien som vurdert av etterforskeren.

  6. Evne til å svelge 8 kapsler/tabletter om gangen eller fortløpende. 7. Evne til å gi skriftlig, personlig signert og datert informert samtykke til å delta i studien, i samsvar med ICH Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) og gjeldende regelverk, før du fullfører noen studierelaterte prosedyrer .

  8. En forståelse, evne og vilje til fullt ut å følge studieprosedyrer og restriksjoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende eller tilbakevendende sykdom (f.eks. kardiovaskulær, hematologisk, nevrologisk, endokrin, immunologisk, nyre-, lever- eller gastrointestinale eller andre tilstander) som kan påvirke virkningen, absorpsjonen eller disponeringen av ATV-PG eller AQ, eller kan påvirke kliniske vurderinger eller kliniske laboratorieevalueringer.
2. Enhver betydelig historie med anfall eller epilepsi.
3. Nåværende eller relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sykdom som kan kreve behandling eller gjøre det usannsynlig at forsøkspersonen fullt ut vil oppfylle kravene eller fullføre studien, eller noen tilstand som utgjør en unødig risiko fra undersøkelsesproduktet eller studieprosedyrene.
4. Enhver annen betydelig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan sette forsøkspersonen i fare på grunn av deltakelse i studien, kan påvirke resultatet av studien, eller forsøkspersonens evne til å delta i studien.
5. Dokumentert retinopati.
6. Historie om lysfølsomhet.
7. Historie om malaria.
8. Personer har reist til malaria-endemiske regioner i mer enn totalt 4 uker i løpet av de siste 12 månedene (i henhold til Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Historien eller tilstedeværelsen av noen av følgende hjertetilstander: kjente strukturelle hjerteabnormiteter; familiehistorie med langt QT-syndrom; hjertesynkope eller tilbakevendende, idiopatisk synkope; treningsrelaterte klinisk signifikante hjertehendelser.

10. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG eller klinisk viktige abnormiteter som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer. Dette inkluderer emner med noe av følgende (ved screening eller dag -1):

    • Sinus node dysfunksjon.
    • Klinisk signifikant PR (PQ) intervallforlengelse.
    • Intermitterende andre eller tredje grads AV-blokk.
    • Komplett grenblokk.
    • Vedvarende hjertearytmier inkludert (men ikke begrenset til) atrieflimmer eller supraventrikulær takykardi; enhver symptomatisk arytmi med unntak av isolerte ekstra systoler.
    • Unormal T-bølgemorfologi som kan påvirke QT/QTc-vurderingen.
    • QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (hanner og kvinner).
    • Eventuelle andre EKG-avvik i standard 12-avlednings-EKG og 24-timers 12-avlednings Holter-EKG eller en tilsvarende vurdering som etter utrederens oppfatning vil forstyrre EKG-analysen.

    Personer med borderline-avvik kan inkluderes dersom avvikene ikke utgjør en sikkerhetsrisiko, og dersom det er avtalt mellom oppnevnt kardiolog og PI.

11. Har vitale tegn utenfor følgende normalområde ved screening eller dag -1:

    1. Blodtrykk (BP):

Ryggliggende BP (etter minst 5 minutters hvile på rygg):

• Systolisk blodtrykk: 90 - 140 mmHg.
• Systolisk blodtrykksfall på >20 mmHg ved stående (kun ved screening)
• Diastolisk blodtrykk: 40 - 90 mmHg. b. Puls (etter minst 5 minutters liggende hvile):

• Mindre enn 40 eller mer enn 100 slag per minutt 12. Positiv test for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-antistoff (HCV Ab) eller humant immunsviktvirusantistoff (HIV Ab) ved screening; 1. 3.

  1. AST-, ALAT- eller bilirubinmålinger over laboratoriets referanseområder, ved screening eller dag -1.
  2. Hemoglobin- eller blodplatetall utenfor laboratoriets referanseområder.

  3. eller enhver annen klinisk signifikant unormal hematologisk måling (etter etterforskerens skjønn). 14. Positive testresultater for alkohol eller narkotikamisbruk ved screening eller dag -1. 15. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide (inkludert en positiv serumgraviditetstest ved screening og på dag 1) eller ammer.

     16. Anamnese eller kliniske bevis på rus- og/eller alkoholmisbruk innen 2 år før screening. Alkoholmisbruk er definert som vanlig ukentlig inntak av mer enn 14 enheter (for både menn og kvinner), ved bruk av følgende NHS alkoholsporing http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Bruk av tobakk i enhver form (f.eks. røyking eller tygging) eller andre nikotinholdige produkter i enhver form (f.eks. tyggegummi, plaster, elektroniske sigaretter) innen 3 måneder før den planlagte første doseringsdagen.

     18. har brukt andre reseptbelagte medisiner (unntatt hormonell prevensjon, hormonerstatningsterapi) innen 14 dager eller 10 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dag 1 av doseringsperioden som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre studien eller utgjøre en ekstra risiko ved å delta.

     19. Har brukt reseptfrie medisiner (inkludert multivitamin-, urte- eller homøopatiske preparater; unntatt paracetamol - opptil 1 g paracetamol per dag tillatt) i løpet av de 7 dagene eller 5 halveringstidene av legemidlet (den som er lengst) før til dag 1 av doseringsperioden, som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre studien eller utgjøre en ekstra risiko ved å delta.

     20. Har brukt noen medisiner oppført i Flockhart-tabellen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) som enten er en moderat eller sterk hemmer eller induktor av CYP450 innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den planlagte første doseringsdagen.

     21. Har mottatt et undersøkelsesprodukt eller blitt behandlet med en undersøkelsesenhet innen 90 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første legemiddeladministrering.

     22. Kjent eller mistenkt intoleranse eller overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet, atovakvon, proguanil eller amodiakin, enhver nært beslektet forbindelse eller noen av de angitte ingrediensene.

     23. Anamnese med betydelig allergisk reaksjon (anafylaksi, angioødem) mot ethvert produkt (mat, farmasøytisk, osv.).

     24. Har donert eller mistet 400 ml blod (ekskludert plasma) eller mer i løpet av de siste 16 ukene før den første doseringsdagen.

     25. Har en mental inhabilitet eller språkbarrierer som hindrer tilstrekkelig forståelse, samarbeid og overholdelse av studiekravene 26. En manglende evne til å følge en standardisert diett og måltidsplan eller manglende evne til å faste, etter behov under studien.

     27. Personer har årer som ikke er egnet for intravenøs punktering eller kanylering på begge armene (f.eks. vener som er vanskelig å finne tilgang til eller punktere vener med en tendens til å briste under eller etter punktering).

     28. Tidligere skjermfeil (der årsaken til skjermfeilen ikke anses å være midlertidig), randomisering, deltakelse eller innmelding i denne studien. Emner som i utgangspunktet mislyktes på grunn av midlertidige ikke-medisinsk signifikante problemer, er kvalifisert for ny screening når årsaken er løst.