Bestimmen Sie die Verträglichkeit und Sicherheit von Atovaquon-Proguanil (ATV-PG) zusammen mit Amodiaquin (AQ)

Einschlusskriterien:

1) Männlich oder weiblich, afrikanischer Herkunft südlich der Sahara (beide Elternteile in Afrika südlich der Sahara geboren), im Alter von ≥ 18 bis ≤ 45 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, die als Beginn des Screening-Zeitraums definiert ist.

2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, die folgenden Verhütungsvorschriften einzuhalten. Die Empfängnisverhütung muss einen vollständigen Menstruationszyklus vor dem ersten Tag der Einnahme beginnen und bis mindestens 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition des Studienmedikaments (90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments) fortgesetzt werden.

Frauen, die nachweislich nicht gebärfähig sind, sind von den Verhütungsvorschriften ausgenommen. Die Dokumentation der Nicht-Gebärfähigkeit muss mindestens eines der folgenden Kriterien enthalten:

• Postmenopausal – Anzeichen einer Menopause aufgrund einer Kombination aus Amenorrhö für mindestens ein Jahr und erhöhtem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (> 30 IE/l) oder
• Chirurgische Sterilisation – Nachweis einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie.

Alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter und alle männlichen Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, müssen hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden (wie unten definiert) anwenden, wenn sie heterosexuellen Verkehr haben.

Sexuelle Abstinenz, definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten Risikozeitraums, der mit der Behandlung mit dem Studienmedikament verbunden ist, kann als hochwirksame Verhütungsmethode für weibliche und männliche Probanden angesehen werden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

Verhütungsmethoden für weibliche Probanden in dieser Studie:

• Hormonelle Verhütung:

  • Kombiniert, d. h. östrogen- und gestagenhaltig (oral, intravaginal oder transdermal)
  • Nur Gestagen (oral, injizierbar oder implantierbar)
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Intrauterinpessar (IUP) bzw
• Bilateraler Tubenverschluss
• Männlicher Partner vasektomiert (wenn möglich mit dokumentiertem Nachweis einer Azoospermie)
• (Der männliche Partner verwendet) Kondom für Männer mit oder ohne Spermizid
• Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid

Verhütungsmethoden für männliche Probanden in dieser Studie:

• Kondom für Männer mit oder ohne Spermizid

• Vasektomie (wenn möglich mit dokumentiertem Nachweis einer Azoospermie) 3. Die Probanden müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis 3 Monate nach dem Ende der systemischen Exposition der Studienmedikamente kein Sperma oder keine Eizellen zu spenden. 4. Die Probanden müssen beim Screening ein Körpergewicht von mindestens 50 kg und einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 25,0 kg/m² einschließlich haben.

  5. Zufriedenstellende medizinische Beurteilung ohne klinisch signifikante oder relevante Anomalien, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKG und klinische Laborbewertung (Hämatologie, Biochemie, Gerinnung und Urinanalyse) festgestellt wurden, die wahrscheinlich stören die Teilnahme des Probanden an oder die Fähigkeit, die Studie abzuschließen, wie vom Prüfarzt beurteilt.

  6. Fähigkeit, 8 Kapseln/Tabletten auf einmal oder nacheinander zu schlucken. 7. Fähigkeit, eine schriftliche, persönlich unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gemäß der ICH-Leitlinie E6 (R2) (2016) für gute klinische Praxis (GCP) und den geltenden Vorschriften vor Abschluss aller studienbezogenen Verfahren abzugeben .

  8. Ein Verständnis, die Fähigkeit und die Bereitschaft, die Studienverfahren und -beschränkungen vollständig einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder wiederkehrende Erkrankungen (z. B. kardiovaskuläre, hämatologische, neurologische, endokrine, immunologische, renale, hepatische oder gastrointestinale oder andere Erkrankungen), die die Wirkung, Resorption oder Disposition von ATV-PG oder AQ beeinflussen oder klinische Bewertungen oder klinische Studien beeinflussen könnten Laborauswertungen.
2. Jede signifikante Vorgeschichte von Krampfanfällen oder Epilepsie.
3. Aktuelle oder relevante Vorgeschichte von körperlichen oder psychiatrischen Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern oder es unwahrscheinlich machen, dass der Proband die Anforderungen vollständig erfüllt oder die Studie abschließt, oder eine Erkrankung, die ein unangemessenes Risiko durch das Prüfprodukt oder die Studienverfahren darstellt.
4. Jede andere signifikante Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden kann, kann das Ergebnis der Studie oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen.
5. Dokumentierte Retinopathie.
6. Geschichte der Lichtempfindlichkeit.
7. Geschichte der Malaria.
8. Die Probanden sind in den letzten 12 Monaten für mehr als insgesamt 4 Wochen in Endemiegebiete der Malaria gereist (gemäß Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Die Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer der folgenden Herzerkrankungen: bekannte strukturelle Herzanomalien; Familienanamnese des Long-QT-Syndroms; Herzsynkope oder wiederkehrende, idiopathische Synkope; belastungsbedingte klinisch signifikante kardiale Ereignisse.

10. Jegliche klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs oder klinisch bedeutsame Anomalien, die die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls beeinträchtigen können. Dies umfasst Probanden mit einem der folgenden (beim Screening oder Tag -1):

    • Dysfunktion des Sinusknotens.
    • Klinisch signifikante Verlängerung des PR (PQ)-Intervalls.
    • Intermittierender AV-Block zweiten oder dritten Grades.
    • Kompletter Schenkelblock.
    • Anhaltende Herzrhythmusstörungen einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Vorhofflimmern oder supraventrikuläre Tachykardie; jede symptomatische Arrhythmie mit Ausnahme von isolierten Extrasystolen.
    • Abnormale T-Wellen-Morphologie, die sich auf die QT/QTc-Beurteilung auswirken kann.
    • Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (Männer und Frauen).
    • Alle anderen EKG-Anomalien im Standard-12-Kanal-EKG und 24-Stunden-12-Kanal-Holter-EKG oder einer gleichwertigen Bewertung, die nach Ansicht des Prüfarztes die EKG-Analyse beeinträchtigen.

    Patienten mit grenzwertigen Anomalien können eingeschlossen werden, wenn die Abweichungen kein Sicherheitsrisiko darstellen und wenn dies zwischen dem ernannten Kardiologen und dem PI vereinbart wurde.

11. Hat Vitalzeichen außerhalb des folgenden normalen Bereichs beim Screening oder Tag -1:

    1. Blutdruck (BP):

Blutdruck in Rückenlage (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage):

• Systolischer Blutdruck: 90 - 140 mmHg.
• Systolischer Blutdruckabfall von >20 mmHg im Stehen (nur beim Screening)
• Diastolischer Blutdruck: 40 - 90 mmHg. b. Pulsfrequenz (nach mindestens 5 Minuten Rückenlage):

• Weniger als 40 oder mehr als 100 Schläge pro Minute 12. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) beim Screening; 13.

  1. AST-, ALT- oder Bilirubinmessung oberhalb der Laborreferenzbereiche beim Screening oder Tag -1.
  2. Hämoglobin- oder Thrombozytenzahl außerhalb der Laborreferenzbereiche.

  3. oder jede andere klinisch signifikante anormale hämatologische Messung (nach Ermessen des Prüfarztes). 14. Positive Testergebnisse für Alkohol oder Drogenmissbrauch beim Screening oder Tag -1. fünfzehn. Weibliche Probanden, die schwanger sind (einschließlich eines positiven Serum-Schwangerschaftstests beim Screening und am Tag 1) oder stillen.

     16. Vorgeschichte oder klinische Anzeichen von Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 2 Jahre vor dem Screening. Alkoholmissbrauch ist definiert als regelmäßige wöchentliche Einnahme von mehr als 14 Einheiten (sowohl für Männer als auch für Frauen) unter Verwendung des folgenden NHS-Alkoholtrackers http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Konsum von Tabak in jeglicher Form (z. B. Rauchen oder Kauen) oder anderen nikotinhaltigen Produkten in jeglicher Form (z. B. Kaugummi, Pflaster, elektronische Zigaretten) innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten ersten Einnahmetag.

     18. Hat innerhalb von 14 Tagen oder 10 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 des Dosierungszeitraums, den der Ermittler beurteilt, ein anderes verschreibungspflichtiges Medikament (außer hormonelle Empfängnisverhütung, Hormonersatztherapie) verwendet die Studie oder stellen ein zusätzliches Risiko bei der Teilnahme dar.

     19. Hat in den 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor rezeptfreie Medikamente (einschließlich Multivitamin-, Kräuter- oder homöopathische Präparate; ausgenommen Paracetamol - bis zu 1 g Paracetamol pro Tag zulässig) verwendet bis Tag 1 des Dosierungszeitraums, dass die Untersuchungsrichter wahrscheinlich die Studie stören oder ein zusätzliches Risiko bei der Teilnahme darstellen.

     20. Hat Medikamente verwendet, die in der Flockhart-Tabelle aufgeführt sind (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) das ist entweder ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von CYP450 innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem geplanten ersten Tag der Dosierung.

     21. Hat innerhalb von 90 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Arzneimittelverabreichung ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt.

     22. Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfprodukt, Atovaquon, Proguanil oder Amodiaquin, einer eng verwandten Verbindung oder einem der angegebenen Inhaltsstoffe.

     23. Vorgeschichte einer signifikanten allergischen Reaktion (Anaphylaxie, Angioödem) auf ein Produkt (Lebensmittel, Arzneimittel usw.).

     24. Hat innerhalb der letzten 16 Wochen vor dem ersten Tag der Dosierung 400 ml Blut (ohne Plasma) oder mehr gespendet oder verloren.

     25. hat eine geistige Behinderung oder Sprachbarrieren, die ein angemessenes Verständnis, die Zusammenarbeit und die Einhaltung der Studienanforderungen ausschließen 26. Eine Unfähigkeit, einem standardisierten Diät- und Essensplan zu folgen oder die Unfähigkeit zu fasten, wie es während der Studie erforderlich ist.

     27. Patienten haben Venen, die für eine intravenöse Punktion oder Kanülierung an beiden Armen ungeeignet sind (z. schwer lokalisierbare Venen oder punktierte Venen, die während oder nach der Punktion zum Platzen neigen).

     28. Vorheriges Bildschirmversagen (wenn die Ursache des Bildschirmversagens nicht als vorübergehend angesehen wird), Randomisierung, Teilnahme oder Aufnahme in diese Studie. Probanden, die anfänglich aufgrund vorübergehender, nicht medizinisch bedeutsamer Probleme fehlgeschlagen sind, können erneut untersucht werden, sobald die Ursache behoben ist.