Bestäm tolerabiliteten och säkerheten för Atovaquone-proguanil (ATV-PG) administrerat tillsammans med Amodiaquine (AQ)

Inklusionskriterier:

1) Man eller kvinna, av afrikanskt ursprung söder om Sahara (båda föräldrar födda i Afrika söder om Sahara), i åldern ≥18 till ≤45 år vid datumet för undertecknandet av informerat samtycke, vilket definieras som början av screeningperioden.

2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att följa följande preventivmedelskrav. Preventivmedel måste starta en fullständig menstruationscykel före den första doseringsdagen och fortsätta till minst 90 dagar efter slutet av den systemiska exponeringen av studieläkemedlet (90 dagar efter den sista studieläkemedlets administrering).

Kvinnliga försökspersoner som har dokumenterats vara i icke-fertil ålder är undantagna från krav på preventivmedel. Dokumentation av icke-fertil ålder måste innehålla minst ett av följande kriterier:

• Postmenopausal - tecken på klimakteriet baserat på en kombination av amenorré i minst ett år och ökad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum (> 30 IE/L), eller
• Kirurgisk sterilisering - tecken på hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi.

Alla kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och alla manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder, som är gravida eller ammar, måste använda mycket effektiva eller acceptabla preventivmetoder (definierade nedan) när de har heterosexuellt samlag.

Sexuell avhållsamhet, definierad som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiens läkemedelsbehandling, kan anses vara en mycket effektiv preventivmetod för kvinnliga och manliga försökspersoner. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska studien och den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen.

Preventivmedelsmetoder för kvinnliga försökspersoner i denna studie:

• Hormonell preventivmedel:

  • Kombinerat dvs östrogen- och gestageninnehållande (oralt, intravaginalt eller transdermalt)
  • Enbart gestagen (oralt, injicerbart eller implanterbart)
  • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Intrauterin enhet (IUD) eller
• Bilateral tubal ocklusion
• Manlig partner vasektomerad (med dokumenterade bevis på azoospermi om möjligt)
• (Manlig partner använder) manlig kondom med eller utan spermiedödande medel
• Keps, membran eller svamp med spermiedödande medel

Preventivmedelsmetoder för manliga försökspersoner i denna studie:

• Manlig kondom med eller utan spermiedödande medel

• Vasektomi (med dokumenterade bevis på azoospermi om möjligt) 3. Försökspersonerna måste gå med på att inte donera spermier eller ägg från tidpunkten för den första administreringen av studiemedicin till 3 månader efter slutet av den systemiska exponeringen av studieläkemedlen. 4. Försökspersonerna måste ha en kroppsvikt på minst 50 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18-25,0 kg/m² vid screening.

  5. Tillfredsställande medicinsk bedömning utan kliniskt signifikanta eller relevanta avvikelser som fastställts av sjukdomshistoria, fysisk undersökning, vitala tecken, 12-avlednings-EKG och klinisk laboratorieutvärdering (hematologi, biokemi, koagulation och urinanalys) som med rimlig sannolikhet kan interferera med försökspersonens deltagande i eller förmåga att slutföra studien enligt bedömningen av utredaren.

  6. Förmåga att svälja 8 kapslar/tabletter åt gången eller i följd. 7. Möjlighet att ge skriftligt, personligt undertecknat och daterat informerat samtycke för att delta i studien, i enlighet med ICH Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) och tillämpliga bestämmelser, innan några studierelaterade procedurer genomförs .

  8. En förståelse, förmåga och vilja att fullt ut följa studieprocedurer och restriktioner.

Exklusions kriterier:

1. Aktuell eller återkommande sjukdom (t.ex. kardiovaskulära, hematologiska, neurologiska, endokrina, immunologiska, njur-, lever- eller gastrointestinala tillstånd) som kan påverka verkan, absorption eller disposition av ATV-PG eller AQ, eller kan påverka kliniska bedömningar eller kliniska laboratorieutvärderingar.
2. Någon betydande historia av anfall eller epilepsi.
3. Aktuell eller relevant historia av fysisk eller psykiatrisk sjukdom som kan kräva behandling eller göra att försökspersonen osannolikt kommer att helt uppfylla kraven eller slutföra studien, eller något tillstånd som utgör en otillbörlig risk från undersökningsprodukten eller studieprocedurerna.
4. Varje annan signifikant sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta försökspersonen i riskzonen på grund av deltagande i studien kan påverka resultatet av studien eller försökspersonens förmåga att delta i studien.
5. Dokumenterad retinopati.
6. Historia om ljuskänslighet.
7. Historia om malaria.
8. Försökspersoner har rest till malariaendemiska regioner i mer än totalt 4 veckor under de senaste 12 månaderna (enligt Global Malaria Risk: https://www.malariasite.com/malaria-risk/ [20]-)
9. Historik eller närvaro av något av följande hjärttillstånd: kända strukturella hjärtavvikelser; familjehistoria med långt QT-syndrom; hjärtsynkope eller återkommande, idiopatisk synkope; träningsrelaterade kliniskt signifikanta hjärthändelser.

10. Alla kliniskt signifikanta avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG eller kliniskt viktiga avvikelser som kan störa tolkningen av förändringar i QTc-intervallet. Detta inkluderar ämnen med något av följande (vid screening eller dag -1):

    • Sinus nod dysfunktion.
    • Kliniskt signifikant PR (PQ) intervallförlängning.
    • Intermittent andra eller tredje gradens AV-block.
    • Komplett grenblock.
    • Ihållande hjärtarytmier inklusive (men inte begränsat till) förmaksflimmer eller supraventrikulär takykardi; eventuell symptomatisk arytmi med undantag för isolerade extra systoler.
    • Onormal T-vågsmorfologi som kan påverka QT/QTc-bedömningen.
    • QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (hanar och honor).
    • Eventuella andra EKG-avvikelser i standard 12-avlednings-EKG och 24-timmars 12-avlednings Holter-EKG eller en likvärdig bedömning som enligt utredaren kommer att störa EKG-analysen.

    Försökspersoner med borderline-avvikelser kan inkluderas om avvikelserna inte utgör en säkerhetsrisk och om överenskommelsen mellan utsedd kardiolog och PI.

11. Har vitala tecken utanför följande normala intervall vid screening eller Dag -1:

    1. Blodtryck (BP):

Tryck på rygg (efter minst 5 minuters liggande vila):

• Systoliskt blodtryck: 90 - 140 mmHg.
• Systoliskt blodtrycksfall på >20 mmHg när du står upp (endast vid screening)
• Diastoliskt blodtryck: 40 - 90 mmHg. b. Puls (efter minst 5 minuters liggande vila):

• Mindre än 40 eller mer än 100 slag per minut 12. Positivt test för Hepatit B-ytantigen (HBsAg), Hepatit C-antikropp (HCV Ab) eller antikropp mot humant immunbristvirus (HIV Ab) vid screening; 13.

  1. AST-, ALAT- eller bilirubinmätning över laboratoriets referensintervall, vid screening eller Dag -1.
  2. Hemoglobin- eller trombocytantal utanför laboratoriets referensintervall.

  3. eller någon annan kliniskt signifikant onormal hematologisk mätning (enligt utredarens bedömning). 14. Positiva testresultat för missbruk av alkohol eller droger vid screening eller Dag -1. 15. Kvinnliga försökspersoner som är gravida (inklusive ett positivt serumgraviditetstest vid screening och på dag 1) eller ammar.

     16. Historik eller kliniska bevis på drog- och/eller alkoholmissbruk inom de två åren före screening. Alkoholmissbruk definieras som regelbundet veckointag av mer än 14 enheter (för både män och kvinnor), med hjälp av följande NHS alkoholspårare http://www.nhs.uk/Tools/Pages/drinks-tracker.aspx. 17. Användning av tobak i någon form (t.ex. rökning eller tuggning) eller andra nikotinhaltiga produkter i någon form (t.ex. tuggummi, plåster, elektroniska cigaretter) inom 3 månader före den planerade första dagen efter dosering.

     18. Har använt någon annan receptbelagd medicin (exklusive hormonell preventivmedel, hormonersättningsterapi) inom 14 dagar eller 10 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dag 1 av doseringsperioden som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa studien eller utgör en ytterligare risk med att delta.

     19. Har använt något receptfritt läkemedel (inklusive multivitamin-, ört- eller homeopatiska preparat; exklusive paracetamol - upp till 1 g paracetamol per dag tillåtet) under läkemedlets 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) innan till dag 1 av doseringsperioden, som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa studien eller utgöra en ytterligare risk med att delta.

     20. Har använt någon medicin som anges i Flockhart-tabellen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) som är antingen en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av CYP450 inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den planerade första doseringsdagen.

     21. Har fått en prövningsprodukt eller behandlats med en prövningsanordning inom 90 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före första läkemedelsadministrering.

     22. Känd eller misstänkt intolerans eller överkänslighet mot undersökningsprodukten, atovakvon, proguanil eller amodiakin, någon närbesläktad förening eller någon av de angivna ingredienserna.

     23. Tidigare betydande allergisk reaktion (anafylaxi, angioödem) mot någon produkt (livsmedel, läkemedel, etc).

     24. Har donerat eller förlorat 400 ml blod (exklusive plasma) eller mer under de senaste 16 veckorna före den första doseringsdagen.

     25. Har en mental oförmåga eller språkbarriärer som hindrar adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av studiekraven 26. En oförmåga att följa en standardiserad diet och måltidsschema eller oförmåga att fasta, som krävs under studien.

     27. Försökspersoner har vener som är olämpliga för intravenös punktering eller kanylering på någon av armarna (t.ex. vener som är svåra att lokalisera eller punktera vener med en tendens att brista under eller efter punktering).

     28. Tidigare skärmfel (där orsaken till skärmfelet inte bedöms vara tillfällig), randomisering, deltagande eller inskrivning i denna studie. Försökspersoner som initialt misslyckades på grund av tillfälliga icke-medicinskt betydande problem är berättigade till ny screening när orsaken har lösts.