Botuliinitoksiinilla käsitellyn spastisen lihaksen ainutlaatuisten kuitupotentiaalien vaihtelu (JITTOX)

Aivohalvaus on yleinen, vakava ja vammauttava tila. Spastisuus häiritsee klassista motorista mallia ja heijastaa refleksimotorisia aktiviteetteja, joita keskushermosto normaalisti estää. Tämä termi viittaa useimmiten häiriöön, joka aiheuttaa nopeuden nousua, joka riippuu jännerefleksien lisääntymiseen liittyvästä tonic-venytysrefleksistä. Noin 30 % potilaista sairastuu, ja tämä voi tapahtua lyhyellä, keskipitkällä ja pitkällä aikavälillä aivohalvauksen jälkeen. Vaikuttaa siltä, ​​että mitä vakavampia alkuperäiset motoriset ja sensoriset häiriöt ovat, sitä todennäköisemmin se kehittää spastisuutta. Klassisin yläraajojen (UL) kuvio on olkapään sisäinen adduktum-kierto, joka on yhdistetty kyynärpään, ranteen ja sormien flesumiin. Noin 79 %:lla spastisista UL-potilaista on kyynärpään flessi, jossa on eriasteisia kyynärpään koukistuslihaksia (etupuolinen brachialis, hauislihas). Spastisuus ja sen neuro-ortopediset vaikutukset yhdessä lihasten surkastumisen, nivelten kontraktuurin, lihassäikeiden ja nivelsiteiden lyhentymisestä johtuvan kivun kanssa estävät merkittävästi kuntoutuksen etenemistä, yhteiskuntaan sopeutumista, päivittäisten toimintojen harjoittamista ja elämänlaatua.

Suositeltu spastisuuden hallinta aivohalvauksen jälkeen sisältää monialaisia ​​kuntoutusohjelmia, jotka liittyvät botuliinitoksiini A (BTA) -hoitoon. Tästä huolimatta tähän lihakseen ruiskutettava annos on viime kädessä enemmän riippuvainen lähettävän lääkärin kokemuksesta, tunteista ja tavoista. Jotkut tutkimukset tarjoavat turvalliset puitteet annosten lisäämiselle, mutta hoidon epäonnistuminen hengenahdistuksen vuoksi aluksi reagoivilla potilailla on edelleen mahdollista.

BTA salpaamalla neuromuskulaarista liitoskohtaa (NMJ) on lihaskudoksen (MF) denervaation lähde, mikä saa aikaan seriiniproteaasin, urokinaasin, aktivoitumisen. Tämä heikentää tyvilihaksen terän komponentteja, mikä saa hermopäätteet silmuamaan. Termi itäminen viittaa ilmiöön, jossa vierekkäiset kuidut syntyvät solmukohtaisista (Ranvier-solmut), terminaaleista ja ultraterminaalisista kohdista, mikä mahdollistaa BTA:n halvaantamien vanhempien synapsien toiminnan väliaikaisen varmistamisen. Siten aluksi, 3-7 päivän välillä, solmujen uudelleenkasvu on vastuussa niin kutsuttujen "epäkypsien" NMJ:iden kehittymisestä. Sitten, toissijaisesti, 4-8 viikon kuluttua alkuperäinen synapsi alkaa toipua terminaalisten uudelleenhermoimien kehittymisen kautta, rinnakkain solmujen uudelleenkasvun taantumisen kanssa. Tämä selittää kliinisesti hoidon kaukospastisuuden lisääntymisen ja rakenteelliset muutokset motorisissa yksiköissä (MU), jotka havaitaan yleensä noin 12 viikon kuluttua. Verrattuna terveisiin (tai naiiveihin) lihaksiin tässä hoidossa BTA-indusoidut lihakset kehittävät amyeliinin kaltaisia ​​hermosäikeitä, joissa on enemmän vakautta, ja niille on tunnusomaista ei-collateralisten tai solmukohtaisten uudelleenhermoimien ilmaantuminen. Mikä tahansa moottoriyksikkö (MU) koostuu tavallisesti samantyyppisestä MF:stä. Vierekkäisten denervoimattomien MF:iden lisääminen johtaa UM:n uudelleenjärjestelyyn, mikä johti sen toiminnalliseen muutoksiin.

Vaikka on laajalti hyväksyttyä, että BTA:n vaikutus on väliaikainen ja palautuva ja että toiminnallinen lihasten palautuminen on siten mahdollista NMJ:n palautumisen, uudelleenmuodostumisen ja indusoidun myogeneesin kautta; Jotkut tutkimukset osoittavat, että sen vaikutukset jatkuvat kaukana injektiosta. Itse asiassa, heti injektion jälkeen, useita kuukausia tai jopa vuotta myöhemmin, synaptisten kourujen rakenteessa (pituus, leveys, syvyys ja pinta-ala) tapahtuu muutoksia, jolloin Ach:n (ACHR) nikotiinireseptorien määrä lisääntyy ja lopulta jatkuvan solmukohdan uudelleenhermotuksen kehittyminen ajan myötä. Tällä hetkellä histologiset tutkimukset ovat ainoita, jotka ovat osoittaneet tämän. Kaikki havaitut muutokset eivät liity tehokkaaseen neuromuskulaariseen transmissioon (NMT), jonka takaa vain alkuperäisen, paljon progressiivisemman synapsin palauttaminen. Useimmissa tapauksissa on arvioitu, että NMJ on edelleen kyllästetty BTA:lla ja siksi se on epätäydellisesti kunnostettu aikana, jolloin tämä käsittely on tavallista toistaa. Tämä selittää, miksi kliinisessä käytännössä kemo-denervaatioprosessi ei aina näytä täysin anatomisesti palautuvalta. Tällä hetkellä ei ole selvää, mitkä mekanismit ovat mukana: riittämätön kontakti reinnervaatioiden ja denervoituneen MF:n välillä, stimulaatiojärjestelmän vika tai Schwannin peri-synaptisten solujen vika.

BTA:n vaikutuksia ei ymmärretä vielä täysin. Histologiset, molekyyli-, biokemialliset ja geneettiset analyysit selittävät ilmiöt, jotka yhdistävät denervaation lihasten uusiutumiseen, kuvauksella lihasatrofiasta, sarkomeerirakenteen muutoksesta, lihaksensisäisten lipidisolujen, tulehdussolujen tai kollageenipitoisuuden lisääntymisestä, mikä on vastuussa supistumisen vähenemisestä. kudoksen ja siten moottorin päätylevyn (MEP) lukumäärässä. Valitettavasti näitä histologisia tietoja ei voida ekstrapoloida ihmisiin tai käyttää toistuvasti seurantaan. Tällä hetkellä ei tiedetä, käyttäytyvätkö terveet lihakset eläinmalleissa samalla tavalla kuin ihmisen spastiset lihakset, eikä sitä, miten jälkimmäistä tutkitaan kliinisissä rutiineissa.

Siksi ei ole poikkeuksellista, että toistuvien samaan lihakseen annettujen ruiskeiden jälkeen alkuperäiset terapeuttiset vaikutukset pakenevat, jolloin annoksia on nostettava muutaman kerran ilman, että saavutetaan tuloksia spastisuuden tai hoidon keston suhteen. BTA:n vaikutus saattaa hiipua ajan myötä ja monimutkaiset neuro-ortopediset muutokset kliinisessä kuvassa, mikä oikeuttaa uusien strategioiden, kuten annosten lisäämisen, käytön, mikä ei aina välttämättä ole vähäpätöistä. Ei ole erityistä suositusta siitä, miten edetä, koska tilanteet ovat erilaisia ​​ja monimutkaisia.

Kirjallisuus, kokemuksemme ja osastollamme monien vuosien ajan seurattujen potilaiden todistukset ovat auttaneet vastaamaan seuraaviin kysymyksiin: kuinka selittää BTA-hoidon vasteen puute alkuperäisen tehon ja joskus annosten kaksin-/kolminkertaistamisen jälkeen? Olisiko tutkijalla parametri, joka pystyy lähestymään BTA-mekanismia mahdollisimman tarkasti, jotta se voisi tutkia sen muunnelmia ja korreloida ne tavanomaisilla asteikoillamme määritetyn kliinisen vasteen kanssa? Voimmeko pidemmälle menemällä edes ajatella, että voi olla olemassa työkalu, jolla voidaan ennustaa tämän hoidon tehokkuutta ja siten luoda päätöksentekokaavioita, jotka voivat tukea lääkäreitä heidän työssään? Käytännössä spastisuuden ja sen kehityksen arviointi tämän hoidon aikana ei ole aina helppoa, kun otetaan huomioon usein monimutkaiset kliiniset kuvat, ja siinä käytetään helposti kliinisiä asteikkoja, kuten MAS, Tardieu. Nämä perustuvat rajoitettuihin järjestysarvoihin, joiden keskiarvoa käytetään usein referenssinä potilaan seurannassa. On laillista kyseenalaistaa näiden asteikkojen relevanssi ja objektiivisuus. MAS on helppo ja nopea käyttää, ja arvioijan sisäinen luotettavuus on tyydyttävä; sen toistettavuus tuomareiden välillä on kuitenkin kyseenalaista. Kirjallisuudessa ehdotetaan joitain työkaluja lihasten sävymuutosten kvantifioimiseksi spastisuuden ja niiden muuttamisen BTA:n farmakologisen hoidon jälkeen, ja ne näyttävät olevan riippumattomia arvioijasta. Heitä kiinnostavat seuraavat ominaisuudet: elektrofysiologinen EMG:ssä neurografian tutkimuksessa ja H- ja F-refleksiviskoelastinen elastografiassa ja myotonissa, mekaaninen mekanografiassa rakenteellinen ultraäänitutkimuksessa (61-63) ja MRI. Näille työkaluille ei kuitenkaan ole tällä hetkellä suosituksia. Näyttää ratkaisevan tärkeältä ehdottaa fyysisen lääketieteen ja kuntoutuslääkäreiden käytännöissämme kvantitatiivista, toistettavissa olevaa arviointia, joka pystyy irrottautumaan arvioijan subjektiivisuudesta.

Yksikuituisen EMG:n (SFEMG), Stålbergin ja Ekstedtin vuonna 1963 käyttöön ottaman tekniikan, tutkimus on tehnyt mahdolliseksi ymmärtää patologista prosessia, joka vaikuttaa NMT:n ja MF:n uudelleenjärjestelyyn MU:ssa. Se on tunnustettu herkimmäksi diagnostiseksi testiksi myasthenia graviksessa, tarkemmin silmän myasthenia graviksessa tai epätyypillisissä muodoissa, joille tavanomaisia ​​toistuvia stimulaatiotestejä on harvoin todistettu. Tätä tekniikkaa on käytetty myös etusarven vioissa. Se on mahdollistanut kroonisen osittaisen denervaation periaatteen tukemisen amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS) ja sen kehityksen seuraamisen. SFEMG:n kaksi pääparametria ovat jitter ja kuitutiheys (FD), joita varten joitakin NMT:tä koskevia muistutuksia tulisi huomioida. annettu.

Vesikkelin sisältämän asetyylikoliinin määrä vastaa perusyksikköä tai kvanttia; normaalisti vapautuu NMJ:ssä määrä, joka on riittävä moottorilevypotentiaalin synnyttämiseksi toimintapotentiaalin (AP) ja siten lihassupistumisen aikaansaamiseksi: tätä kutsutaan turvallisuustekijäksi. Moottorilevyn potentiaalin amplitudissa on kuitenkin normaaleja vaihteluita ja vaihtelua ajassa, joka kuluu AP:n muodostavan kynnyksen saavuttamiseen: nämä erilaiset NMT:n potentiaalien väliset vaihtelut muodostavat siis värinän. Tämä vaihtelu on tavallisessa kohteessa yleensä hyvin lyhyt, noin 4 mikrosekuntia. Tämä parametri heijastaa siten kalvon tilaa ja asetyylikoliinin vapautumista moottorilevyn sisällä. Jos NMT on hyvin muuttunut, voi olla lähetyslohkoja.

Toinen diagnostinen kiinnostuksen kohde on FD:n tutkimus, jonka lisääntymistä havaitaan reinnervaatioprosessien aikana (esimerkiksi hermoleikkauksen jälkeen) mutta myös lihasdystrofioiden aikana. Se tarjoaa tietoa lihaskuitutyypeistä MU:ssa, joka vastaa lihasbiopsialla määritettyä "ryhmittelyä". Normaali FD on noin 1,5 kuitua tallennusta kohti, mutta vaihtelee iän ja tutkitun lihaksen mukaan. Hermovaurion sattuessa denervoituneet kuidut, jotka on poistettu, sekä tuhoutuvat, irtaantuvat moottorilevystään, mikä johtaa väliaikaiseen tärinän pidentymiseen, joka pyrkii normalisoitumaan (joskus kesto on pidempi). kuin yksi vuosi). Toiseksi tutkijat ovat todistamassa FD:n kasvua, joka voidaan pitää korkealla tasolla pitkällä aikavälillä.

Jos Jitter on NMT:n tukkeutumisen todistaja, se näyttää meistä olevan relevantti väline BTA:n alkuperätoiminnan heijastuksessa. Monet tieteelliset artikkelit ovat keskittyneet vahvistamaan tai kumoamaan BTA:n systeemisen leviämisen subkliinisiä ilmenemismuotoja käyttämällä värinää venytystä lihaksissa, jotka ovat kaukana alkuperäisestä pistoskohdasta. Harvat ovat olleet kiinnostuneita yksittäisen kuidun parametrien kehityksestä itse hoidetussa lihaksessa, lukuun ottamatta silmän kiertolihakseen kohdistuvaa työtä potilailla, joilla on blefarospasmi tai hemifacial spasmi, joita hoidetaan BTA:lla. Terapeuttisen tehon huipulla tärinä oli merkitsevästi suurin ja tahattomien liikkeiden uusiutuminen ja siksi tehon heikkeneminen korreloi sen normalisoitumisen kanssa. Lisäksi, paitsi estetiikan aloilla, jotka ovat kiinnostavia ja merkityksellisiä liian kaukana työmme ongelmasta, ei ole olemassa julkaisua, joka korreloisi kumulatiivista annosvaikutusta itse elektrofysiologisilla parametreilla käsitellyn lihaksen sisällä.

Kliiniset havainnot tiettyjen injektioiden tehottomuudesta potilailla, jotka ovat yleensä reagoivia ja elektrofysiologisia perustuen tärinän ja FD-parametrien pysymiseen korkeina etäisyyden päässä injektiosta (joka viittaa MNT-tukoksen jatkumiseen), sai meidät epäilemään hoidon tieteellistä merkitystä. sivuston uudelleenkäyttö. Parakliinisen työkalun paikka, joka todistaa tämän kynnyksen saavuttamista, vaikuttaa mielenkiintoiselta, jotta vältetään liiallisten ja tehottomuuden lisääminen riittävän hermostuneessa lihaksessa ja pystytään jakamaan mahdollisimman hyvin tämä suurin sallittu annos asiaankuuluviin lihaksiin välttämällä mahdollisia haittavaikutuksia ja merkittäviä lisäkustannuksia.

Tämän esitutkimuksen tarkoituksena on tutkia elektrofysiologisten parametrien "värinä ja FD" kinetiikkaa SFEMG:ssä BTA-hoidon aikana hemiplegisillä potilailla aivohalvauksen jälkeen, spastinen toisessa kyynärpään koukistuslihaksessa (kuten etummainen brachialis, hauis olkavarsilihakset), riippuen primaarisesta tai useita injektioita, jotta voidaan korostaa tämän hoidon jäännösvaikutusta NMT:hen. Se on objektiivinen, standardoitu keino, jolla voidaan määrittää tarkasti NMT:n tukos vähentämällä asetyylikoliinin vapautumista BTA:lla käsitellyn lihaksen synapsissa. Jos tämä työkalu osoittautuisi tehokkaaksi, se mahdollistaisi tulevassa työssä BTA:n terapeuttista vaikutusta mahdollisesti ennustavien abacusien toteuttamisen ja siten oikeuttaisi uusien toimenpiteiden toteuttamisen tiettynä aikana spastisen lihaksen elämässä (terapeuttinen ikkuna, ruiskutusmallien tarkistaminen). SFEMG-analyysi yhdistettynä ultraääniseurantaan on osa tieteenalamme dynamiikkaa potilaiden ja heidän perheidensä tekniikoiden kehittämisessä ja käyttöönotossa.

Olettamuksemme ovat seuraavat:

• BTA aiheuttaa kyynärpään koukistuslihaksen jitterin venymistä ja FD:n lisääntymistä yhden injektion jälkeen
• Värinä on huomattavasti pidempää "moniinjektion saaneilla" potilailla (kumulatiivinen annos > 400 IU yhdessä kyynärpään koukistuslihaksessa (hauis brachialis, anterior brachialisl) verrattuna ensisijaisesti injektoituihin henkilöihin
• Onko tärinän venymä maksimi hoidon tehokkuuden huipulla (arviointi 4-6 viikon kohdalla) ja normalisoituuko se etäisyyden päässä injektiosta (3 kuukautta - 6 kuukautta)
• Jitter-FD-arvojen ja BTA:n terapeuttisen tehon välillä on MAS-asteikolla arvioitu korrelaatio valitussa kyynärpään koukistuslihaksessa.