Zmienność unikalnych potencjałów włókien mięśnia spastycznego leczonego toksyną botulinową (JITTOX)

Udar jest częstym, poważnym i powodującym niepełnosprawność schorzeniem. Spastyczność zaburza klasyczny wzorzec motoryczny i odzwierciedla odruchowe czynności motoryczne normalnie hamowane przez ośrodkowy układ nerwowy. Termin ten najczęściej odnosi się do zaburzenia, które powoduje wzrost szybkości zależny od odruchu rozciągania tonicznego, związanego ze wzrostem odruchów ścięgnistych. Około 30% pacjentów jest dotkniętych chorobą i może to nastąpić w krótkim, średnim i długim okresie po udarze. Wydaje się, że im poważniejsze są początkowe zaburzenia ruchowe i czuciowe, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia spastyczności. Najbardziej klasycznym wzorcem kończyny górnej (UL) jest wewnętrzny obrót przywodnika barku połączony z mięchą łokcia, nadgarstka i palców. Około 79% pacjentów spastycznych na UL ma tkankę łokciową, obejmującą w różnym stopniu mięśnie zginaczy łokcia (mięsień ramienny przedni, mięsień dwugłowy ramienia). Spastyczność i jej neuroortopedyczny wpływ wraz z zanikiem mięśni, przykurczami stawowymi, bólami wynikającymi ze skracania włókien mięśniowych i więzadeł znacznie utrudniają postęp rehabilitacji, reintegrację społeczną, wykonywanie codziennych czynności i jakość życia.

Zalecane postępowanie w przypadku spastyczności po udarze mózgu obejmuje multidyscyplinarne programy rehabilitacyjne związane z leczeniem toksyną botulinową A (BTA). Mimo to dawka wstrzykiwana w ten mięsień jest ostatecznie bardziej zależna od doświadczenia, odczuć i nawyków lekarza kierującego. Niektóre badania dostarczają bezpiecznych ram dla zwiększania dawek, ale niepowodzenie leczenia z powodu duszności u pacjentów początkowo reagujących na leczenie jest nadal możliwe.

BTA blokując połączenie nerwowo-mięśniowe (NMJ) jest źródłem odnerwienia włókien mięśniowych (MF), co powoduje aktywację proteazy serynowej, urokinazy. Powoduje to degradację składników łopatki mięśnia podstawnego, powodując pączkowanie zakończeń nerwowych. Termin kiełkowanie odnosi się do zjawiska reinerwacji obocznej przez sąsiednie włókna z miejsc węzłowych (węzłów Ranviera), końcowych i ultrakońcowych, co umożliwia czasowe zapewnienie funkcji sparaliżowanych przez BTA synaps rodzicielskich. Tak więc początkowo, między 3 a 7 dniem, odrost węzłów jest odpowiedzialny za rozwój tak zwanych „niedojrzałych” NMJ. Następnie, wtórnie, między 4 a 8 tygodniem, pierwotna synapsa rozpoczyna regenerację poprzez rozwój końcowych reinerwacji, równolegle do regresji odrastania węzłów. Wyjaśnia to klinicznie wzrost odległej spastyczności leczenia oraz zmiany strukturalne w jednostkach motorycznych (MU), obserwowane zwykle po około 12 tygodniach. W porównaniu ze zdrowymi (lub naiwnymi) mięśniami w tym leczeniu, mięśnie indukowane BTA rozwijają włókna nerwowe podobne do amieliny z większą liczbą zabezpieczeń i charakteryzują się pojawieniem się reinerwacji niezabezpieczonych lub węzłowych. Każda jednostka motoryczna (MU) zwykle składa się z MF tego samego typu. Dodanie sąsiednich odnerwionych MF prowadzi do restrukturyzacji UM, co doprowadziło do jego modyfikacji funkcjonalnej.

Chociaż powszechnie przyjmuje się, że efekt BTA jest tymczasowy i odwracalny, a zatem możliwa jest funkcjonalna regeneracja mięśni poprzez przywrócenie NMJ, przebudowę i indukowaną miogenezę; niektóre badania pokazują, że jego efekty utrzymują się w pewnej odległości od wstrzyknięcia. Rzeczywiście, czy bezpośrednio po wstrzyknięciu, kilka miesięcy czy nawet rok później, następują zmiany w konformacji rynien synaptycznych (długość, szerokość, głębokość i powierzchnia), wraz ze wzrostem liczby receptorów nikotynowych dla Ach (ACHR) i wreszcie rozwój ciągłych reinerwacji węzłowych w czasie. Obecnie badania histologiczne są jedynymi, które to wykazały. Wszystkie obserwowane zmiany nie są związane z efektywnym przekaźnictwem nerwowo-mięśniowym (NMT), które gwarantuje jedynie przywrócenie pierwotnej, znacznie bardziej progresywnej synapsy. W większości przypadków szacuje się, że NMJ jest nadal impregnowany BTA, a zatem niecałkowicie odnowiony w czasie, gdy zwykle powtarza się to leczenie. To wyjaśnia, dlaczego w praktyce klinicznej proces chemio-odnerwienia nie zawsze wydaje się całkowicie anatomicznie odwracalny. Obecnie nie jest jasne, jakie mechanizmy są zaangażowane: niewystarczający kontakt reinerwacji z odnerwionym MF, niewydolność układu stymulacyjnego lub niewydolność komórek okołosynaptycznych Schwanna.

Skutki BTA są nadal nie do końca poznane. Analizy histologiczne, molekularne, biochemiczne i genetyczne wyjaśniają zjawiska łączące odnerwienie z przebudową mięśni, opisując zanik mięśni, zmianę struktury sarkomerów, wzrost wewnątrzmięśniowych komórek lipidowych, komórek zapalnych czy zawartości kolagenu, odpowiedzialnych za zmniejszenie kurczliwości tkanki, a tym samym w liczbie płytki motorycznej (MEP). Niestety, tych danych histologicznych nie można ekstrapolować na ludzi ani wielokrotnie wykorzystywać do obserwacji. Obecnie nie wiadomo, czy zdrowe mięśnie na modelach zwierzęcych zachowują się tak samo, jak ludzkie mięśnie spastyczne, ani jak badać te ostatnie w praktyce klinicznej.

Nie jest zatem wyjątkiem, że po wielokrotnych wstrzyknięciach do tego samego mięśnia następuje ustąpienie początkowych efektów terapeutycznych, co zmusza do kilkukrotnego zwiększenia dawek bez uzyskania jakichkolwiek rezultatów ani w spastyczności, ani w czasie trwania leczenia. Efekt BTA może zanikać wraz z upływem czasu i złożonymi zmianami neuroortopedycznymi w obrazie klinicznym, uzasadniając stosowanie nowych strategii, takich jak zwiększanie dawek, które nie zawsze mogą być nieistotne. Nie ma konkretnych zaleceń, jak postępować, ponieważ sytuacje są zróżnicowane i złożone.

Literatura, nasze doświadczenia i świadectwa pacjentów obserwowanych w naszym oddziale od wielu lat przyczyniły się do postawienia pytań: jak wytłumaczyć brak odpowiedzi na leczenie BTA, po początkowej skuteczności i po niekiedy podwojeniu/potrójeniu dawek? Czy badacz miałby parametr, który byłby w stanie zbliżyć się do mechanizmu BTA tak dokładnie, jak to możliwe, aby zbadać jego zmiany i skorelować je z odpowiedzią kliniczną ustaloną przez nasze konwencjonalne skale? Idąc dalej, czy w ogóle możemy uznać, że może istnieć narzędzie, które może przewidywać skuteczność tego leczenia, a tym samym tworzyć karty decyzyjne, które mogą wspierać lekarzy w ich praktyce? W praktyce ocena spastyczności i jej ewolucji w trakcie tego leczenia nie zawsze jest łatwa ze względu na często złożony obraz kliniczny i chętnie posługuje się skalami klinicznymi, takimi jak MAS, Tardieu. Opierają się one na ograniczonych wartościach porządkowych, których średnia jest często używana jako punkt odniesienia w obserwacji pacjenta. Kwestionowanie trafności i obiektywności tych skal jest zgodne z prawem. MAS jest łatwy i szybki w użyciu z zadowalającą niezawodnością wewnątrz oceniającego; jednak jego powtarzalność wśród sędziów pozostaje wątpliwa. W piśmiennictwie zaproponowano pewne narzędzia do ilościowego określania zmian napięcia mięśniowego w spastyczności i ich modyfikacji po leczeniu farmakologicznym za pomocą BTA, które wydają się być niezależne od oceniającego. Interesują ich właściwości: elektrofizjologiczne w EMG z badaniem neurografii oraz odruchów H i F wiskoelastycznych w elastografii iz miotonem, mechaniczne w mechanografii strukturalnej w ultrasonografii (61-63) i MRI. Jednak obecnie nie ma żadnych zaleceń dotyczących tych narzędzi. Kluczowe wydaje się zaproponowanie w ramach naszej praktyki jako lekarzy medycyny fizycznej i rehabilitacji ilościowej, powtarzalnej oceny, zdolnej do oderwania się od subiektywności oceniającego.

Badanie pojedynczego włókna EMG (SFEMG), techniki wprowadzonej w 1963 roku przez Stålberga i Ekstedta, umożliwiło zrozumienie patologicznego procesu wpływania na rearanżację NMT i MF w obrębie MU. Został uznany za najbardziej czuły test diagnostyczny w myasthenia gravis, a dokładniej w myasthenia gravis lub w nietypowych postaciach, dla których konwencjonalne powtarzalne testy stymulacyjne są rzadko sprawdzane. Technika ta była również stosowana w ubytkach rogów przednich. Umożliwiło to wsparcie zasady przewlekłego częściowego odnerwienia w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) i monitorowanie jego ewolucji. Dwa główne parametry SFEMG to jitter i gęstość włókien (FD), dla których należy pamiętać o NMT dany.

Ilość acetylocholiny zawarta w pęcherzyku odpowiada jednostce podstawowej lub kwantowi; normalnie uwalniany w NMJ w ilości wystarczającej, aby potencjał płytki motorycznej wytworzył potencjał czynnościowy (AP), a tym samym skurcz mięśnia: nazywa się to współczynnikiem bezpieczeństwa. Istnieją jednak normalne zmiany amplitudy potencjału płytki silnika i zmienność czasu potrzebnego do osiągnięcia progu generującego AP: te różne zmiany w przedziale międzypotencjałowym NMT stanowią zatem jitter. Ta zmiana jest zwykle bardzo krótka u normalnego osobnika, około 4 mikrosekund. Ten parametr odzwierciedla zatem stan błony i uwalnianie acetylocholiny w płytce motorycznej. Jeśli NMT jest bardzo zmieniony, mogą wystąpić blokady transmisji.

Drugim zainteresowaniem diagnostycznym jest badanie FD, którego wzrost obserwuje się w procesach reinerwacji (np. po przecięciu nerwu), ale także w dystrofiach mięśniowych. Dostarcza informacji na temat rodzaju włókien mięśniowych w obrębie MU, co jest odpowiednikiem „grupowania” określonego przez biopsję mięśnia. Normalna FD wynosi około 1,5 włókna na zapis, ale zmienia się w zależności od wieku i badanych mięśni. W przypadku uszkodzenia nerwu, odnerwione włókna, następnie reinnerowane, jak i te w trakcie niszczenia, oddzielają się od swojej płytki motorycznej, powodując chwilowe wydłużenie jittera, który ma tendencję do normalizacji (czasami trwającej dłużej niż niż rok). Po drugie, śledczy są świadkami wzrostu FD, który można utrzymać na wysokim poziomie w dłuższej perspektywie.

Jeśli Jitter jest świadkiem blokady NMT, to wydaje nam się, że jest to odpowiednie narzędzie do odzwierciedlenia akcji pochodzenia BTA. Wiele artykułów naukowych skupiało się na stwierdzeniu lub obaleniu subklinicznych objawów ogólnoustrojowego rozprzestrzeniania się BTA za pomocą wydłużenia jittera w mięśniach daleko od początkowego miejsca wstrzyknięcia. Niewielu było zainteresowanych ewolucją parametrów pojedynczego włókna w samym leczonym mięśniu, z wyjątkiem pracy mięśnia oczodołowego oka u pacjentów z kurczem powiek lub połowiczym skurczem twarzy leczonych BTA. W szczycie skuteczności terapeutycznej jitter był istotnie największy, a nawrót ruchów mimowolnych, a co za tym idzie spadek skuteczności, skorelowany był z jej normalizacją. Co więcej, z wyjątkiem dziedzin estetyki, których zainteresowania i znaczenie są zbyt odległe od problemu naszej pracy, nie ma publikacji korelującej efekt dawki skumulowanej w samym leczonym mięśniu z parametrami elektrofizjologicznymi.

Nasze obserwacje kliniczne nieskuteczności niektórych wstrzyknięć u pacjentów, którzy zwykle reagują, oraz elektrofizjologiczne, oparte na jitterze i parametrach FD pozostających na wysokim poziomie w pewnej odległości od wstrzyknięcia (sugerujące utrzymywanie się blokady MNT), doprowadziły nas do zwątpienia w naukowe znaczenie reoperacja serwisu. Miejsce narzędzia paraklinicznego, będące świadkiem osiągnięcia tego progu, wydaje się zatem interesujące, aby uniknąć zwiększania nadmiernych i nieskutecznych dawek na wystarczająco odnerwiony mięsień i móc jak najlepiej rozprowadzić tę maksymalną dozwoloną dawkę w zaangażowanych mięśniach, unikając potencjalne skutki uboczne i znaczny dodatkowy koszt.

Niniejsza praca wstępna ma na celu zbadanie kinetyki parametrów elektrofizjologicznych „drgania i FD” w SFEMG podczas leczenia BTA u pacjentów z porażeniem połowiczym po udarze mózgu, spastycznych na jednym mięśniu zginacza łokcia (takich jak mięsień przedniego ramienia, dwugłowy ramienia), w zależności od pierwotnego lub stan po wielokrotnym wstrzyknięciu, aby podkreślić resztkowy wpływ tego leczenia na NMT. Jest to obiektywny, wystandaryzowany środek, zdolny do dokładnego ilościowego określenia blokady NMT poprzez zmniejszenie uwalniania acetylocholiny w synapsie mięśnia leczonego BTA. Gdyby to narzędzie okazało się skuteczne, pozwoliłoby to w przyszłych pracach na realizację liczydeł potencjalnie predykcyjnych efektu terapeutycznego BTA, a tym samym uzasadniałoby podjęcie nowych działań w danym momencie życia mięśnia spastycznego (okno terapeutyczne, rewizja wzorców iniekcji). Analiza SFEMG połączona ze śledzeniem ultrasonograficznym wpisuje się w dynamikę naszej dyscypliny w zakresie rozwoju i wdrażania technologii dla pacjentów i ich rodzin.

Nasze założenia są następujące:

• BTA powoduje wydłużenie jittera i wzrost FD w mięśniu zginacza łokcia po pojedynczym wstrzyknięciu
• Drgania są znacznie dłuższe u osób, które otrzymały „wiele wstrzyknięć” (dawka skumulowana > 400 j.m. w jeden mięsień zginacza łokcia (mięsień dwugłowy ramienia, przedni odcinek ramienia) w porównaniu z osobami, którym podano pierwotną iniekcję
• Czy wydłużenie Jittera jest maksymalne przy szczytowej skuteczności leczenia (ocena po 4-6 tygodniach) i czy będzie miało tendencję do normalizacji w pewnej odległości od wstrzyknięcia (3 miesiące-6 miesięcy)
• Istnieje korelacja między wartościami Jitter-FD a skutecznością terapeutyczną BTA ocenianą za pomocą skali MAS w wybranym mięśniu zginacza łokcia.