보툴리눔 독소로 치료한 경련성 근육의 독특한 섬유 전위의 가변성 (JITTOX)

뇌졸중은 빈번하고 심각하며 장애를 일으키는 상태입니다. 경련은 고전적인 운동 패턴을 방해하고 일반적으로 중추 신경계에 의해 억제되는 반사 운동 활동을 반영합니다. 이 용어는 힘줄 반사의 증가와 관련된 긴장성 스트레칭 반사에 따라 속도 증가를 유발하는 장애를 가장 자주 나타냅니다. 환자의 약 30%가 영향을 받으며 이는 뇌졸중 후 단기, 중기 및 장기적으로 발생할 수 있습니다. 초기 운동 및 감각 손상이 심각할수록 경직 패턴이 발생할 가능성이 더 높아 보입니다. 가장 고전적인 상지(UL) 패턴은 팔꿈치, 손목 및 손가락의 Flessum에 결합된 어깨의 내전 회전입니다. UL에서 경련 환자의 약 79%는 팔꿈치 굴근 근육(전상완근, 상완이두근)을 다른 각도로 포함하는 팔꿈치 결절을 가지고 있습니다. 근육 위축, 관절 구축, 근섬유 및 인대의 단축으로 인한 통증과 함께 경직 및 신경 정형 외과적 영향은 재활, 사회 복귀, 일상 생활 활동 추구 및 삶의 질의 진행을 크게 방해합니다.

뇌졸중 후 경직의 권장 관리에는 보툴리눔 독소 A(BTA) 치료와 관련된 다학제적 재활 프로그램이 포함됩니다. 그럼에도 불구하고, 이 근육에 주사되는 용량은 궁극적으로 주치의의 경험, 감정 및 습관에 더 의존합니다. 일부 연구는 용량 증가를 위한 안전한 틀을 제공하지만 초기 반응을 보인 환자의 숨가쁨으로 인한 치료 실패는 여전히 가능합니다.

신경근 접합부(NMJ)를 차단함으로써 BTA는 근육 섬유(MF)의 탈신경 공급원이며, 이는 세린 프로테아제인 유로키나아제의 활성화를 유발합니다. 이것은 기초 근육 블레이드의 구성 요소를 저하시켜 신경 말단이 싹트게 합니다. 발아라는 용어는 BTA에 의해 마비된 부모 시냅스의 기능을 일시적으로 보장할 수 있도록 결절(Ranvier node), 말단 및 초말단 부위에서 인접한 섬유에 의한 측부 재신경분포 현상을 말합니다. 따라서 처음에는 3일에서 7일 사이에 결절 재성장이 소위 "미성숙" NMJ의 발달에 책임이 있습니다. 그런 다음 두 번째로 4주에서 8주 사이에 원래의 시냅스는 결절 재성장의 퇴행과 병행하여 말기 재신경 분포의 발달을 통해 회복을 시작합니다. 이것은 일반적으로 약 12주 후에 관찰되는 치료의 원격 경직 증가 및 운동 단위(MU)의 구조적 변화를 임상적으로 설명합니다. 이 치료에서 건강한(또는 순진한) 근육과 비교할 때, BTA로 유도된 근육은 더 많은 측부를 가진 아밀린 유사 신경 섬유를 발달시키고 비측부 또는 결절 재신경 분포의 출현을 특징으로 합니다. 모든 운동 단위(MU)는 일반적으로 동일한 유형의 MF로 구성됩니다. 인접한 denervated MF의 추가는 UM의 구조 조정으로 이어져 기능 수정으로 이어졌습니다.

BTA의 효과는 일시적이고 가역적이며 따라서 기능적 근육 회복이 NMJ의 복원, 리모델링 및 근육 형성 유도를 통해 허용된다는 것이 널리 받아들여지고 있지만; 일부 연구에 따르면 그 효과는 주사와 멀리 떨어져 있어도 지속됩니다. 실제로, 주사 직후, 몇 개월 또는 심지어 1년 후인지 여부에 관계없이 Ach(ACHR)에 대한 니코틴 수용체의 수가 증가하고 최종적으로 시간 경과에 따른 지속적인 결절 재신경 분포의 발달. 현재 조직학적 연구는 이것을 보여준 유일한 것입니다. 관찰된 모든 변화는 효과적인 신경근 전달(NMT)과 관련이 없으며, 이는 원래의 훨씬 더 점진적인 시냅스의 복원에 의해서만 보장됩니다. 대부분의 경우 NMJ는 여전히 BTA로 함침되어 있어 이 치료를 반복하는 것이 일반적일 때 불완전하게 복원되는 것으로 추정됩니다. 이것은 임상 실습에서 화학 신경 제거 과정이 항상 완전히 해부학적으로 가역적으로 보이지 않는 이유를 설명합니다. 현재 어떤 메커니즘이 관련되어 있는지 명확하지 않습니다: 재신경분포와 탈신경성 MF 사이의 불충분한 접촉, 자극 시스템의 실패 또는 슈반 주변 시냅스 세포의 실패.

BTA의 효과는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 조직학적, 분자적, 생화학적 및 유전적 분석은 근육 위축, 근절 구조의 변화, 근육 내 지질 세포, 염증 세포 또는 콜라겐 함량의 증가에 대한 설명과 함께 탈신경과 근육 리모델링을 연결하는 현상을 설명합니다. 따라서 모터 엔드 플레이트(MEP)의 수가 증가합니다. 불행하게도, 이러한 조직학적 데이터는 사람에게 외삽하거나 후속 조치를 위해 반복적으로 사용할 수 없습니다. 현재, 동물 모델의 건강한 근육이 인간의 경련 근육과 같은 방식으로 행동하는지 여부나 임상 일상에서 후자를 연구하는 방법은 알려져 있지 않습니다.

따라서 동일한 근육에 반복적으로 주사한 후 초기 치료 효과가 사라지고 강직이나 치료 기간에 대한 결과를 얻지 못한 채 용량을 몇 배로 늘리는 것은 예외가 아닙니다. BTA의 효과는 시간이 지남에 따라 약해지고 임상상에서 복잡한 신경 정형외과적 변화가 나타날 수 있으므로 용량 증가와 같은 새로운 전략의 사용을 정당화하며 항상 무시할 수는 없습니다. 상황이 다양하고 복잡하기 때문에 진행 방법에 대한 구체적인 권장 사항은 없습니다.

문헌, 우리의 경험 및 수년 동안 우리 부서에서 따라온 환자들의 증언은 이러한 질문에 기여했습니다. BTA 치료에 대한 반응 부족, 초기 효능 후 및 때때로 용량을 두 배/세 배로 늘린 후 어떻게 설명할 수 있습니까? 조사자는 BTA 메커니즘의 변이를 연구하고 이를 기존 척도에 의해 확립된 임상 반응과 연관시키기 위해 가능한 한 가깝게 BTA 메커니즘에 접근할 수 있는 매개변수를 가지고 있습니까? 더 나아가서, 이 치료의 효과를 예측할 수 있는 도구가 있을 수 있으며 따라서 의사의 진료를 지원할 수 있는 의사 결정 차트를 설정할 수 있습니까? 실제로, 이 치료 동안 경직과 그 진행의 평가는 종종 복잡한 임상상을 고려할 때 항상 쉬운 것은 아니며 MAS, Tardieu와 같은 임상 척도를 쉽게 사용합니다. 이들은 제한된 서수 값을 기반으로 하며 그 평균은 환자 후속 조치에서 참조로 자주 사용됩니다. 이러한 척도의 관련성과 객관성에 의문을 제기하는 것은 합법적입니다. MAS는 만족스러운 평가자 내 신뢰성으로 사용하기 쉽고 빠릅니다. 그러나, 판사들 사이의 재현성은 여전히 ​​의문입니다. 문헌에서, BTA에 의한 약리학적 관리에 따른 경직 및 수정의 근긴장 변화를 정량화하기 위한 일부 도구가 제안되었으며 평가자와 독립적인 것으로 보입니다. 그들은 다음과 같은 속성에 관심이 있습니다: EMG의 전기생리학, 신경학 및 H 및 F 반사 점탄성 탄성학 및 근톤, 초음파(61-63) 및 MRI의 구조적 기계학. 그러나 현재 이러한 도구에 대한 권장 사항은 없습니다. 평가자의 주관성으로부터 자신을 추상화할 수 있는 양적, 재생산 가능한 평가를 물리적 의학 및 재활 의사로서 우리 진료 내에서 제안하는 것이 중요해 보입니다.

Stålberg와 Ekstedt가 1963년에 도입한 기술인 단일 섬유 EMG(SFEMG)에 대한 연구를 통해 MU 내에서 NMT 및 MF 재배열에 영향을 미치는 병리학적 과정을 이해할 수 있게 되었습니다. 중증 근무력증, 보다 구체적으로는 안구 중증 근무력증 또는 기존의 반복 자극 검사가 거의 입증되지 않은 비정형 형태의 전각 결손증에서 가장 민감한 진단 검사로 인정받고 있습니다. 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 만성 부분 신경차단의 원리를 지원하고 그 진행을 모니터링할 수 있게 되었습니다. SFEMG의 두 가지 주요 매개변수는 지터와 섬유 밀도(FD)이며, NMT에 대한 일부 알림을 주어진.

소포에 포함된 아세틸콜린의 양은 기본 단위 또는 양자에 해당합니다. 일반적으로 NMJ에서 운동판 전위가 활동 전위(AP)를 생성하여 근육 수축을 일으키기에 충분한 양으로 방출됩니다. 이를 안전 계수라고 합니다. 그러나 모터 플레이트 전위의 진폭에는 정상적인 변동이 있고 AP를 생성하는 임계값에 도달하는 데 걸리는 시간에는 변동이 있습니다. 따라서 NMT의 전위 간 간격의 이러한 다양한 변동이 지터를 구성합니다. 이 변동은 일반적으로 일반 대상에서 약 4마이크로초로 매우 짧습니다. 따라서 이 매개변수는 막 상태와 모터 플레이트 내의 아세틸콜린 방출을 반영합니다. NMT가 크게 변경된 경우 전송 블록이 있을 수 있습니다.

두 번째 진단적 관심은 재신경분포 과정(예를 들어 신경 절편 이후)과 근이영양증 동안 관찰되는 증가인 FD 연구입니다. 그것은 근육 생검에 의해 결정된 "그룹화"에 해당하는 MU 내의 근육 섬유 유형에 대한 정보를 제공합니다. 정상 FD는 기록당 약 1.5 섬유이지만 나이와 연구된 근육에 따라 다릅니다. 신경 손상의 경우, 탈신경화 섬유와 파괴 과정에 있는 섬유는 모터 플레이트와 분리되어 일시적으로 지터가 늘어나 정상화되는 경향이 있습니다(때로는 더 오래 지속됨). 1년 이상). 둘째, 조사자는 장기간에 걸쳐 높은 수준으로 유지될 수 있는 FD의 증가를 목격하고 있습니다.

지터가 NMT 막힘의 목격자라면 BTA 오리진 동작을 반영하기 위한 적절한 도구인 것 같습니다. 많은 과학 기사는 초기 주사 부위에서 멀리 떨어진 근육의 지터 신장을 사용하여 BTA의 전신 확산의 무증상 징후를 주장하거나 반증하는 데 중점을 두었습니다. BTA로 치료받은 안검경련 또는 반안면경련 환자의 안구돌기근에 대한 작업을 제외하고는 치료된 근육 자체 내 단일 섬유의 매개변수의 진화에 관심을 가진 사람은 거의 없습니다. 치료 효능이 최고조에 달했을 때 지터가 유의하게 가장 높았고 불수의 운동의 재발이 많았으므로 효능 감소는 정상화와 상관관계가 있었다. 더욱이 우리 작업의 문제에서 너무 멀리 떨어져 있는 미학, 관심 및 관련성 분야를 제외하고는 전기생리학적 매개변수로 치료된 근육 자체 내 누적 선량 효과를 상호 연관시키는 간행물이 없습니다.

일반적으로 응답자이고 주사로부터 멀리 떨어져 있는 지터 및 FD 매개변수에 기초한 전기생리학적 환자에서 특정 주사의 비효율성에 대한 우리의 임상 관찰은(MNT 차단의 지속성을 시사함) 사이트 재수술. 이 역치에 도달하는 것을 목격하는 준임상 도구의 위치는 충분히 신경이 쇠약해진 근육에 대한 과도하고 비효율적인 선량의 증가를 피하고 가능한 한 관련 근육 내에서 이 최대 허용 선량을 분배할 수 있다는 점에서 흥미로워 보입니다. 잠재적인 부작용과 상당한 추가 비용.

이 예비 연구는 뇌졸중 후 편마비 환자의 BTA 치료 중 SFEMG에서 전기생리학적 매개변수 "지터 및 FD"의 동역학을 연구하는 것을 목표로 합니다. NMT에 대한 이 치료의 잔류 효과를 강조하기 위해 다중 주사 상태. BTA로 치료된 근육의 시냅스 내에서 아세틸콜린의 방출을 감소시켜 NMT의 막힘을 정확하게 정량화할 수 있는 객관적이고 표준화된 수단입니다. 이 도구가 효과적인 것으로 판명되면 향후 작업에서 BTA의 치료 효과를 잠재적으로 예측할 수 있는 주판의 실현을 허용하고 따라서 경련 근육의 수명(치료 창, 분사 패턴 수정). 초음파 추적과 결합된 SFEMG 분석은 환자와 그 가족을 위한 기술 개발 및 구현에 대한 우리 분야의 역학의 일부입니다.

우리의 가정은 다음과 같습니다.

• BTA는 단일 주사 후 지터 신장 및 팔꿈치 굴근 근육의 FD 증가를 유발합니다.
• 지터는 1차 주사 피험자에 비해 "다중 주사" 피험자(누적 용량 > 한쪽 팔꿈치 굴근 근육(상완이두근, 상완전두근)의 누적 용량 > 400 IU)에서 상당히 더 깁니다.
• 최대 치료 효능(4-6주 평가)에서 지터 신장이 최대이고 주사 후 거리(3개월-6개월)에서 정상화되는 경향이 있습니까?
• Jitter-FD 값과 선택한 팔꿈치 굽힘근에서 MAS 척도에 의해 추정된 BTA의 치료 효능 사이에는 상관관계가 있습니다.