Variasjon av de unike fiberpotensialene til en spastisk muskel behandlet med botulinumtoksin (JITTOX)

Hjerneslag er en hyppig, alvorlig og invalidiserende tilstand. Spastisitet forstyrrer det klassiske motoriske mønsteret og reflekterer refleksmotoriske aktiviteter som normalt hemmes av sentralnervesystemet. Dette begrepet refererer oftest til en lidelse som forårsaker en hastighetsøkning avhengig av den toniske strekkrefleksen forbundet med en økning av senereflekser. Omtrent 30 % av pasientene er rammet og dette kan skje på kort, mellomlang og lang sikt etter hjerneslag. Det ser ut til at jo mer alvorlig de første motoriske og sensoriske svekkelsene er, desto mer sannsynlig er det å utvikle et spastisitetsmønster. Det mest klassiske mønsteret for øvre lem (UL) er mønsteret med en intern adduktumrotasjon av skulderen koblet til en flessum i albuen, håndleddet og fingrene. Omtrent 79 % av spastiske pasienter på UL har en albueflessum, som involverer i forskjellige grader albuefleksormusklene (anterior brachialis, biceps brachialis). Spastisitet og dens nevro-ortopediske påvirkning, sammen med muskelatrofi, leddkontraktur, smerter som følge av forkortelse av muskelfibre og leddbånd, hemmer rehabiliteringsprogresjonen, sosial reintegrering, utøvelse av daglige aktiviteter og livskvalitet betydelig.

Anbefalt behandling av spastisitet etter hjerneslag involverer multidisiplinære rehabiliteringsprogrammer assosiert med botulinumtoksin A (BTA) behandling. Til tross for dette er dosen som injiseres i denne muskelen til syvende og sist mer avhengig av erfaringen, følelsene og vanene til den henvisende legen. Noen studier gir et trygt rammeverk for å øke dosene, men behandlingssvikt på grunn av kortpustethet hos pasienter som reagerer i starten er fortsatt mulig.

BTA ved å blokkere det nevromuskulære krysset (NMJ) er en kilde til denervering i muskelfiber (MF), som forårsaker aktivering av en serinprotease, urokinase. Dette bryter ned komponentene i basalmuskelbladet, og får nerveendene til å spire. Begrepet spiring refererer til fenomenet kollateral reinnervasjon av tilstøtende fibre fra nodale (Ranvier-noder), terminale og ultraterminale steder, noe som gjør det mulig å midlertidig sikre funksjonen til foreldresynapser lammet av BTA. Således, i utgangspunktet, mellom 3 og 7 dager, er nodal gjenvekst ansvarlig for utviklingen av såkalte "umodne" NMJer. Deretter, sekundært, mellom 4 til 8 uker, begynner den opprinnelige synapsen sin utvinning gjennom utvikling av terminale reinnervasjoner, parallelt med regresjonen av nodal gjenvekst. Dette forklarer klinisk økningen i fjernspastisitet ved behandling og strukturelle endringer i motoriske enheter (MU), vanligvis observert etter ca. 12 uker. Sammenlignet med sunne (eller naive) muskler i denne behandlingen, utvikler BTA-induserte muskler amyelinlignende nervefibre med mer sikkerhet og er preget av utseendet av ikke-collaterale eller nodale reinnervasjoner. Enhver motorenhet (MU) består normalt av MF av samme type. Tillegget av tilstøtende denerverte MF-er fører til en restrukturering av UM, noe som førte til dens funksjonelle modifikasjon.

Selv om det er allment akseptert at effekten av BTA er midlertidig og reversibel og at funksjonell muskelgjenoppretting dermed tillates gjennom restaurering av NMJ, remodellering og indusert myogenese; noen studier viser at effektene vedvarer i avstand fra injeksjonen. Faktisk, enten direkte etter injeksjon, flere måneder eller til og med et år senere, er det endringer i konformasjonen av synaptiske takrenner (lengde, bredde, dybder og områder), med en økning i antall nikotinreseptorer for Ach (ACHR) og til slutt en utvikling av kontinuerlige nodale reinnervasjoner over tid. Foreløpig er histologiske studier de eneste som har vist dette. Alle endringene som er observert er ikke assosiert med en effektiv nevromuskulær overføring (NMT), som kun er garantert ved gjenoppretting av den opprinnelige, mye mer progressive synapsen. I de fleste tilfeller er det anslått at NMJ fortsatt er under impregnering med BTA og derfor ufullstendig restaurert på et tidspunkt da det er vanlig å gjenta denne behandlingen. Dette forklarer hvorfor kjemo-denerveringsprosessen i klinisk praksis ikke alltid virker helt anatomisk reversibel. Foreløpig er det ikke klart hvilke mekanismer som er involvert: utilstrekkelig kontakt mellom reinnerveringer og denervert MF, svikt i stimuleringssystemet eller svikt i Schwanns peri-synaptiske celler.

Effektene av BTA er fortsatt ufullstendig forstått. Histologiske, molekylære, biokjemiske og genetiske analyser forklarer fenomenene som knytter denervering til muskelremodellering, med en beskrivelse av muskelatrofi, en endring i sarkomerstruktur, en økning i intramuskulære lipidceller, inflammatoriske celler eller kollageninnhold, som er ansvarlig for en reduksjon i kontraktil. vev og derfor i antall motorende plate (MEP). Dessverre kan disse histologiske dataene ikke ekstrapoleres til mennesker eller brukes gjentatte ganger for oppfølging. Foreløpig er det ikke kjent om friske muskler i dyremodeller oppfører seg på samme måte som menneskelige spastiske muskler, og heller ikke hvordan man studerer sistnevnte i klinisk rutine.

Det er derfor ikke eksepsjonelt at etter gjentatte injeksjoner i den samme muskelen, er det en unnslippelse av de initiale terapeutiske effektene, noe som tvinger dosene til å økes noen ganger uten å oppnå resultater verken på spastisitet eller på behandlingens varighet. Effekten av BTA kan falme over tid og komplekse nevro-ortopediske endringer i det kliniske bildet, noe som rettferdiggjør bruken av nye strategier som økende doser, som kanskje ikke alltid er ubetydelig. Det er ingen spesifikk anbefaling om hvordan man skal gå frem, siden situasjonene er mangfoldige og komplekse.

Litteraturen, vår erfaring og vitnesbyrd fra pasienter fulgt i vår avdeling i mange år har bidratt til disse spørsmålene: hvordan forklare manglende respons på BTA-behandling, etter initial effekt og etter noen ganger dobling/tredobling av dosene? Ville etterforskeren ha en parameter som er i stand til å nærme seg BTA-mekanismen så nært som mulig for å studere variasjonene og korrelere dem med den kliniske responsen etablert av våre konvensjonelle skalaer? Ved å gå videre, kan vi til og med tenke på at det kan finnes et verktøy som kan forutsi effektiviteten av denne behandlingen og dermed etablere beslutningsskjemaer som kan støtte leger i deres praksis? I praksis er vurderingen av spastisitet og dens utvikling under denne behandlingen ikke alltid lett i lys av de ofte komplekse kliniske bildene og bruker lett kliniske skalaer som MAS, Tardieu. Disse er basert på begrensede ordinære verdier, hvor gjennomsnittet ofte brukes som referanse i pasientoppfølging. Det er lov å stille spørsmål ved relevansen og objektiviteten til disse skalaene. MAS er enkel og rask å bruke med tilfredsstillende intra-evaluator pålitelighet; Imidlertid er reproduserbarheten mellom dommerne fortsatt tvilsom I litteraturen er noen verktøy for å kvantifisere muskeltonusendringer i spastisitet og deres modifikasjon etter farmakologisk behandling av BTA foreslått og ser ut til å være uavhengige av evaluatoren. De er interessert i følgende egenskaper: elektrofysiologisk i EMG med studiet av nevrografi og H og F refleks viskoelastisk i elastografi og med myoton, mekanisk i mekanografi strukturell i ultrasonografi (61-63) og MR. Det er imidlertid ingen anbefalinger angående disse verktøyene for øyeblikket. Det synes avgjørende å foreslå en kvantitativ, reproduserbar vurdering i vår praksis som fysikalsk medisin og rehabiliteringsleger, som er i stand til å abstrahere seg fra evaluatorens subjektivitet.

Studiet av enkeltfiber-EMG (SFEMG), en teknikk introdusert i 1963 av Stålberg og Ekstedt, har gjort det mulig å forstå den patologiske prosessen med å påvirke NMT- og MF-omorganisering innen MU. Den har blitt anerkjent som den mest sensitive diagnostiske testen ved myasthenia gravis, mer spesifikt i okulær myasthenia gravis eller i atypiske former der konvensjonelle repeterende stimuleringstester sjelden er påvist. Denne teknikken har også blitt brukt ved fremre horndefekter. Det har gjort det mulig å støtte prinsippet om kronisk delvis denervering ved amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og å overvåke utviklingen. De to hovedparametrene til SFEMG er jitter og fibertetthet (FD), som noen påminnelser om NMT bør være for. gitt.

Mengden acetylkolin inneholdt i en vesikkel tilsvarer baseenheten eller kvanten; normalt frigitt ved NMJ i en mengde som er tilstrekkelig til at et motorplatepotensial genererer et aksjonspotensial (AP) og dermed en muskelkontraksjon: dette kalles sikkerhetsfaktoren. Imidlertid er det normale variasjoner i amplituden til motorplatepotensialet og variasjonen i tiden det tar å nå terskelen som genererer AP: disse forskjellige variasjonene i inter-potensialintervallet til NMT utgjør således jitteren. Denne variasjonen er vanligvis veldig kort i det normale emnet, ca. 4 mikrosekunder. Denne parameteren gjenspeiler dermed membrantilstanden og frigjøringen av acetylkolin i motorplaten. Hvis NMT er svært endret, kan det være overføringsblokker.

Den andre diagnostiske interessen er studiet av FD, hvor økningen observeres under reinnervasjonsprosesser (etter nerveseksjon for eksempel), men også under muskeldystrofier. Den gir informasjon om typen muskelfibre i MU som tilsvarer "gruppering" bestemt ved muskelbiopsi. Normal FD er omtrent 1,5 fibre per opptak, men varierer med alder og muskel studert. I tilfelle av nerveskade vil de denerverte fibrene, som deretter reinneres, så vel som de som er i ferd med å bli ødelagt, skille seg fra motorplaten, noe som resulterer i en midlertidig forlengelse av jitteren, som har en tendens til å normalisere seg (noen ganger med en varighet på mer enn ett år). For det andre er etterforskeren vitne til en økning i FD som kan opprettholdes på et høyt nivå på lang sikt.

Hvis Jitter, er vitne til blokkeringen av NMT, så ser det ut til å være et relevant verktøy for refleksjon av BTA-opprinnelseshandlingen. Mange vitenskapelige artikler har fokusert på å hevde eller motbevise subkliniske manifestasjoner av systemisk spredning av BTA ved bruk av jitterforlengelse i muskler langt fra det første injeksjonsstedet. Få har vært interessert i utviklingen av parametrene til enkeltfiberen i selve muskelen som er behandlet, bortsett fra arbeid på øyemuskelen hos pasienter med blefarospasme eller hemifacial spasme behandlet med BTA. På toppen av terapeutisk effekt var jitter signifikant høyest og gjentakelse av ufrivillige bevegelser, og derfor var reduksjonen i effekt korrelert med normaliseringen. Dessuten, bortsett fra i feltene estetikk, av interesse og relevans for langt unna problemet med arbeidet vårt, er det ingen publikasjon som korrelerer den kumulative doseeffekten i selve muskelen behandlet med elektrofysiologiske parametere.

Våre kliniske observasjoner av ineffektiviteten til visse injeksjoner hos pasienter som vanligvis responderer og er elektrofysiologiske basert på jitter- og FD-parametere som forblir høye i en avstand fra injeksjonen (som tyder på vedvarende MNT-blokkering) førte til at vi tvilte på den vitenskapelige relevansen av en på- reoperasjon på stedet. Plasseringen av et paraklinisk verktøy, som er vitne til når denne terskelen er nådd, virker derfor interessant for å unngå økningen av overdreven og ineffektive doser på en tilstrekkelig denervert muskel og for å kunne fordele så godt som mulig denne maksimalt tillatte dosen i involverte muskler ved å unngå potensielle negative effekter og en betydelig merkostnad.

Denne foreløpige studien tar sikte på å studere kinetikken til de elektrofysiologiske parameterne "jitter og FD" i SFEMG under BTA-behandling hos hemiplegiske pasienter etter hjerneslag, spastiske på en albuefleksormuskel (som anterior brachialis, biceps brachialis muskler), avhengig av primær- eller multi-injisert status, for å synliggjøre den gjenværende effekten av denne behandlingen på NMT. Det er et objektivt, standardisert middel som er i stand til nøyaktig å kvantifisere blokkeringen av NMT ved å redusere frigjøringen av acetylkolin i synapsen til muskel behandlet med BTA. Hvis dette verktøyet viste seg å være effektivt, ville det i et fremtidig arbeid muliggjøre realisering av kuleramme som potensielt kan forutsi den terapeutiske effekten av BTA og dermed rettferdiggjøre nye handlinger som må tas på et gitt tidspunkt i livet til en spastisk muskel (terapeutisk vindu, revisjon av injeksjonsmønstre). SFEMG-analyse kombinert med ultralydsporing er en del av dynamikken i vår disiplin om utvikling og implementering av teknologier for pasienter og deres familier.

Våre forutsetninger er som følger:

• BTA forårsaker jitterforlengelse og FD-økning i albuebøyemuskelen etter en enkelt injeksjon
• Jitter er betydelig lengre hos "multi-injiserte" forsøkspersoner (kumulativ dose > 400 IE i en albuefleksormuskel (biceps brachialis, anterior brachialisl) sammenlignet med primærinjiserte forsøkspersoner
• Er jitterforlengelse maksimal ved maksimal behandlingseffekt (evaluering etter 4-6 uker) og vil den ha en tendens til å normalisere seg i avstand fra injeksjonen (3 måneder-6 måneder)
• Det er en korrelasjon mellom Jitter-FD-verdiene og den terapeutiske effekten av BTA estimert av MAS-skalaen i den valgte albuebøyemuskelen.