Variabilität der einzigartigen Faserpotentiale eines mit Botulinumtoxin behandelten spastischen Muskels (JITTOX)

Schlaganfall ist eine häufige, schwerwiegende und behindernde Erkrankung. Spastizität stört das klassische motorische Muster und spiegelt motorische Reflexaktivitäten wider, die normalerweise durch das Zentralnervensystem gehemmt werden. Dieser Begriff bezieht sich am häufigsten auf eine Störung, die eine Geschwindigkeitssteigerung verursacht, die vom tonischen Dehnungsreflex abhängt, der mit einer Erhöhung der Sehnenreflexe verbunden ist. Etwa 30 % der Patienten sind betroffen und dies kann kurz-, mittel- und langfristig nach einem Schlaganfall auftreten. Je schwerwiegender die anfänglichen motorischen und sensorischen Beeinträchtigungen sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass sich ein spastisches Muster entwickelt. Das klassischste Muster der oberen Extremitäten (UL) ist das einer internen Adduktumrotation der Schulter, gekoppelt mit einem Flessum des Ellbogens, des Handgelenks und der Finger. Ungefähr 79 % der spastischen Patienten auf UL haben ein Ellenbogen-Flessum, das in unterschiedlichem Ausmaß die Ellenbogen-Beugemuskeln (anterior brachialis, biceps brachialis) betrifft. Spastik und ihre neuroorthopädischen Auswirkungen, zusammen mit Muskelatrophie, Gelenkkontrakturen, Schmerzen aufgrund der Verkürzung von Muskelfasern und Bändern, behindern erheblich den Fortschritt der Rehabilitation, die soziale Wiedereingliederung, die Ausübung der Aktivitäten des täglichen Lebens und die Lebensqualität.

Die empfohlene Behandlung von Spastik nach einem Schlaganfall umfasst multidisziplinäre Rehabilitationsprogramme in Verbindung mit der Behandlung mit Botulinumtoxin A (BTA). Trotzdem hängt die in diesen Muskel injizierte Dosis letztlich eher von der Erfahrung, dem Empfinden und den Gewohnheiten des überweisenden Arztes ab. Einige Studien bieten einen sicheren Rahmen für steigende Dosen, aber ein Therapieversagen durch Kurzatmigkeit bei anfänglich ansprechenden Patienten ist immer noch möglich.

BTA durch Blockieren der neuromuskulären Synapse (NMJ) ist eine Quelle der Denervation in Muskelfasern (MF), die die Aktivierung einer Serinprotease, Urokinase, bewirkt. Dadurch werden die Bestandteile der Basalmuskelklinge abgebaut, wodurch die Nervenenden knospen. Der Begriff Sprouting bezieht sich auf das Phänomen der kollateralen Reinnervation durch benachbarte Fasern von nodalen (Ranvier-Knoten), terminalen und ultraterminalen Stellen, wodurch es möglich wird, die Funktion von durch BTA gelähmten elterlichen Synapsen vorübergehend sicherzustellen. Somit ist anfänglich, zwischen 3 und 7 Tagen, das Nachwachsen der Knoten für die Entwicklung sogenannter "unreifer" NMJs verantwortlich. Dann, sekundär, zwischen 4 und 8 Wochen, beginnt die ursprüngliche Synapse ihre Wiederherstellung durch die Entwicklung terminaler Reinnervationen, parallel zur Regression des erneuten Knotenwachstums. Dies erklärt klinisch die Zunahme der Fernspastik der Behandlung und der strukturellen Veränderungen der motorischen Einheiten (MU), die normalerweise nach etwa 12 Wochen beobachtet werden. Im Vergleich zu gesunden (oder naiven) Muskeln entwickeln bei dieser Behandlung BTA-induzierte Muskeln amyelinähnliche Nervenfasern mit mehr Kollateralen und sind durch das Auftreten von nichtkollateralen oder nodalen Reinnervationen gekennzeichnet. Jede Motoreinheit (MU) besteht normalerweise aus MF des gleichen Typs. Die Hinzufügung benachbarter denervierter MFs führt zu einer Umstrukturierung des UM, was zu seiner funktionellen Modifikation führte.

Obwohl weithin anerkannt ist, dass die Wirkung von BTA vorübergehend und reversibel ist und dass eine funktionelle Muskelregeneration somit durch die Wiederherstellung von NMJ, Remodeling und induzierter Myogenese ermöglicht wird; Einige Studien zeigen, dass seine Wirkung in einiger Entfernung von der Injektion anhält. In der Tat, ob direkt nach der Injektion, mehrere Monate oder sogar ein Jahr später, gibt es Veränderungen in der Konformation der synaptischen Rinnen (Länge, Breite, Tiefe und Fläche), mit einer Zunahme der Anzahl der Nikotinrezeptoren für Ach (ACHR) und schließlich eine Entwicklung kontinuierlicher nodaler Reinnervationen im Laufe der Zeit. Bisher sind dies nur histologische Studien, die dies gezeigt haben. Alle beobachteten Veränderungen sind nicht mit einer effektiven neuromuskulären Übertragung (NMT) verbunden, die nur durch die Wiederherstellung der ursprünglichen, viel progressiveren Synapse gewährleistet ist. In den meisten Fällen wird geschätzt, dass NMJ immer noch mit BTA imprägniert und daher zu einem Zeitpunkt unvollständig wiederhergestellt ist, zu dem es üblich ist, diese Behandlung zu wiederholen. Dies erklärt, warum der Chemo-Denervationsprozess in der klinischen Praxis nicht immer vollständig anatomisch reversibel erscheint. Derzeit ist unklar, welche Mechanismen daran beteiligt sind: unzureichender Kontakt zwischen Reinnervationen und denervierter MF, Ausfall des Stimulationssystems oder Ausfall von Schwanns perisynaptischen Zellen.

Die Wirkungen von BTA sind noch unvollständig verstanden. Histologische, molekulare, biochemische und genetische Analysen erklären die Phänomene, die die Denervation mit dem Muskelumbau verbinden, mit einer Beschreibung der Muskelatrophie, einer Veränderung der Sarkomerstruktur, einer Zunahme der intramuskulären Lipidzellen, Entzündungszellen oder des Kollagengehalts, die für eine Verringerung der Kontraktilität verantwortlich sind Gewebe und damit in der Anzahl der Motorendplatten (MEP). Leider können diese histologischen Daten nicht auf den Menschen extrapoliert oder wiederholt für die Nachsorge verwendet werden. Derzeit ist weder bekannt, ob sich gesunde Muskeln in Tiermodellen wie menschliche spastische Muskeln verhalten, noch wie letztere in der klinischen Routine untersucht werden können.

Es ist daher nicht ungewöhnlich, dass nach wiederholten Injektionen in denselben Muskel die anfänglichen therapeutischen Wirkungen nachlassen, wodurch die Dosen einige Male erhöht werden müssen, ohne dass sich Ergebnisse auf die Spastik oder die Behandlungsdauer ergeben. Die Wirkung von BTA kann im Laufe der Zeit nachlassen und komplexe neuroorthopädische Veränderungen des Krankheitsbildes verursachen, was den Einsatz neuer Strategien wie z. B. steigende Dosen rechtfertigt, die möglicherweise nicht immer vernachlässigbar sind. Eine konkrete Handlungsempfehlung gibt es nicht, da die Situationen vielfältig und komplex sind.

Die Literatur, unsere Erfahrung und die Aussagen von Patienten, die in unserer Abteilung viele Jahre lang verfolgt wurden, haben zu diesen Fragen beigetragen: Wie ist das mangelnde Ansprechen auf die BTA-Behandlung nach anfänglicher Wirksamkeit und nach manchmal Verdopplung / Verdreifachung der Dosen zu erklären? Hätte der Forscher einen Parameter, der in der Lage wäre, sich dem BTA-Mechanismus so nahe wie möglich zu nähern, um seine Variationen zu untersuchen und sie mit der klinischen Reaktion zu korrelieren, die durch unsere herkömmlichen Skalen festgestellt wird? Können wir, wenn wir weiter gehen, überhaupt in Betracht ziehen, dass es ein Instrument geben könnte, das die Wirksamkeit dieser Behandlung vorhersagen und somit Entscheidungstabellen erstellen kann, die Ärzte in ihrer Praxis unterstützen können? In der Praxis ist die Beurteilung der Spastik und ihrer Entwicklung während dieser Behandlung angesichts der oft komplexen Krankheitsbilder nicht immer einfach und verwendet gerne klinische Skalen wie MAS, Tardieu. Diese basieren auf eingeschränkten Ordinalwerten, deren Mittelwert häufig als Referenz in der Patientennachsorge herangezogen wird. Es ist berechtigt, die Relevanz und Objektivität dieser Skalen in Frage zu stellen. MAS ist einfach und schnell zu verwenden und bietet eine zufriedenstellende Zuverlässigkeit innerhalb des Evaluators. seine Reproduzierbarkeit zwischen den Richtern bleibt jedoch fraglich. In der Literatur werden einige Instrumente zur Quantifizierung von Veränderungen des Muskeltonus bei Spastik und deren Modifikation nach pharmakologischer Behandlung durch BTA vorgeschlagen und scheinen vom Bewerter unabhängig zu sein. Sie interessieren sich für die folgenden Eigenschaften: elektrophysiologisch in EMG mit dem Studium der Neurographie und des H- und F-Reflexes, viskoelastisch in der Elastographie und mit Myoton, mechanisch in der Mechanographie, strukturell in der Sonographie (61-63) und MRI. Derzeit gibt es jedoch keine Empfehlungen zu diesen Tools. Es scheint wichtig, in unserer Praxis als Physikalische Medizin und Rehabilitationsmediziner eine quantitative, reproduzierbare Bewertung vorzuschlagen, die in der Lage ist, sich von der Subjektivität des Bewerters zu abstrahieren.

Die Untersuchung des Einzelfaser-EMG (SFEMG), einer Technik, die 1963 von Stålberg und Ekstedt eingeführt wurde, hat es ermöglicht, den pathologischen Prozess der Beeinflussung der NMT- und MF-Umlagerung innerhalb der MU zu verstehen. Es gilt als der empfindlichste diagnostische Test bei Myasthenia gravis, genauer gesagt bei okulärer Myasthenia gravis oder bei atypischen Formen, für die sich herkömmliche Tests mit repetitiver Stimulation selten bewährt haben. Diese Technik wurde auch bei Vorderhorndefekten eingesetzt. Es hat es ermöglicht, das Prinzip der chronischen partiellen Denervation bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) zu unterstützen und seine Entwicklung zu überwachen. Die beiden Hauptparameter der SFEMG sind Jitter und Faserdichte (FD), für die einige Erinnerungen an NMT sein sollten gegeben.

Die Menge an Acetylcholin, die in einem Vesikel enthalten ist, entspricht der Basiseinheit oder dem Quantum; normalerweise am NMJ in einer Menge freigesetzt, die ausreicht, damit ein Motorplattenpotential ein Aktionspotential (AP) und damit eine Muskelkontraktion erzeugt: Dies wird als Sicherheitsfaktor bezeichnet. Es gibt jedoch normale Schwankungen in der Amplitude des Motorplattenpotentials und Schwankungen in der Zeit, die benötigt wird, um den Schwellenwert zu erreichen, der den AP erzeugt: Diese unterschiedlichen Schwankungen im Zwischenpotentialintervall von NMT bilden somit den Jitter. Diese Schwankung ist bei einem normalen Motiv normalerweise sehr kurz, etwa 4 Mikrosekunden. Dieser Parameter spiegelt somit den Membranzustand und die Freisetzung von Acetylcholin innerhalb der Motorplatte wider. Bei stark verändertem NMT kann es zu Übertragungsblöcken kommen.

Das zweite diagnostische Interesse gilt der Untersuchung der FD, deren Zunahme bei Reinnervationsprozessen (z. B. nach Nervenschnitten), aber auch bei Muskeldystrophien beobachtet wird. Es liefert Informationen über die Art der Muskelfasern innerhalb der MU, die der durch Muskelbiopsie bestimmten "Gruppierung" entsprechen. Die normale FD beträgt etwa 1,5 Fasern pro Aufzeichnung, variiert jedoch je nach Alter und untersuchtem Muskel. Im Falle einer Nervenschädigung lösen sich die dann reinervierten sowie die in Zerstörung befindlichen denervierten Fasern von ihrer motorischen Platte, was zu einer vorübergehenden Verlängerung des Jitters führt, der sich tendenziell normalisiert (manchmal mit einer Dauer von mehr als als ein Jahr). Zweitens beobachten die Ermittler einen Anstieg der FD, der langfristig auf hohem Niveau gehalten werden kann.

Wenn der Jitter Zeuge der Blockierung des NMT ist, dann scheint er uns ein relevantes Werkzeug für die Reflexion der BTA-Ursprungsaktion zu sein. Viele wissenschaftliche Artikel haben sich darauf konzentriert, subklinische Manifestationen der systemischen Ausbreitung von BTA zu behaupten oder zu widerlegen, indem eine Jitter-Dehnung in Muskeln weit von der ursprünglichen Injektionsstelle verwendet wird. Nur wenige haben sich für die Entwicklung der Parameter der einzelnen Faser innerhalb des behandelten Muskels selbst interessiert, mit Ausnahme der Arbeit am Orbikularmuskel des Auges bei Patienten mit Blepharospasmus oder hemifacialem Spasmus, die mit BTA behandelt wurden. Auf dem Höhepunkt der therapeutischen Wirksamkeit war der Jitter signifikant am höchsten und das Wiederauftreten unwillkürlicher Bewegungen und damit die Abnahme der Wirksamkeit korrelierten mit seiner Normalisierung. Darüber hinaus gibt es außer auf den Gebieten der Ästhetik, deren Interesse und Relevanz zu weit vom Problem unserer Arbeit entfernt ist, keine Veröffentlichung, die die kumulative Dosiswirkung innerhalb des behandelten Muskels mit elektrophysiologischen Parametern korreliert.

Unsere klinischen Beobachtungen der Unwirksamkeit bestimmter Injektionen bei Patienten, die normalerweise auf ein Ansprechen ansprechen und elektrophysiologisch darauf beruhen, dass Jitter und FD-Parameter in einiger Entfernung von der Injektion hoch bleiben (was auf das Fortbestehen einer MNT-Blockade hindeutet), ließen uns an der wissenschaftlichen Relevanz einer on- Site-Wiederherstellung. Der Platz eines paraklinischen Werkzeugs, das das Erreichen dieser Schwelle miterlebt, erscheint daher interessant, um die Erhöhung übermäßiger und unwirksamer Dosen auf einen ausreichend denervierten Muskel zu vermeiden und diese maximal zulässige Dosis durch Vermeidung so gut wie möglich innerhalb der beteiligten Muskeln verteilen zu können mögliche nachteilige Auswirkungen und erhebliche zusätzliche Kosten.

Diese Vorstudie zielt darauf ab, die Kinetik der elektrophysiologischen Parameter "Jitter und FD" in SFEMG während der BTA-Behandlung bei Hemiplegie-Patienten nach Schlaganfall, spastisch an einem Ellenbogen-Beugemuskel (z Mehrfachinjektionsstatus, um die Restwirkung dieser Behandlung auf NMT hervorzuheben. Es ist ein objektives, standardisiertes Mittel, das in der Lage ist, die Blockierung von NMT genau zu quantifizieren, indem es die Freisetzung von Acetylcholin in der Synapse des mit BTA behandelten Muskels verringert. Wenn sich dieses Werkzeug als wirksam erweist, würde es in einer zukünftigen Arbeit die Realisierung von Rechenbrettern ermöglichen, die möglicherweise die therapeutische Wirkung von BTA vorhersagen und somit neue Maßnahmen rechtfertigen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben eines spastischen Muskels ergriffen werden müssen (therapeutisches Fenster, Überarbeitung von Injektionsmustern). Die SFEMG-Analyse in Verbindung mit Ultraschall-Tracking ist Teil der Dynamik unserer Disziplin zur Entwicklung und Implementierung von Technologien für Patienten und ihre Familien.

Unsere Annahmen sind wie folgt:

• BTA verursacht nach einer einzigen Injektion eine Jitter-Verlängerung und einen FD-Anstieg im Ellenbogen-Beugemuskel
• Jitter ist bei „mehrfach injizierten“ Probanden (kumulative Dosis > 400 IE in einem Beugemuskel des Ellenbogens (Bizeps brachialis, anterior brachialisl)) im Vergleich zu primär injizierten Probanden signifikant länger
• Ist die Jitter-Verlängerung bei maximaler Wirksamkeit der Behandlung (Bewertung nach 4–6 Wochen) maximal und normalisiert sie sich tendenziell in einiger Entfernung von der Injektion (3 Monate–6 Monate)?
• Es besteht eine Korrelation zwischen den Jitter-FD-Werten und der therapeutischen Wirksamkeit von BTA, die durch die MAS-Skala im ausgewählten Ellbogenbeugermuskel geschätzt wird.