Variabilita jedinečných vláknitých potenciálů spastického svalu léčeného botulotoxinem (JITTOX)

Mrtvice je častý, vážný a invalidizující stav. Spasticita interferuje s klasickým motorickým vzorem a odráží reflexní motorické aktivity normálně inhibované centrálním nervovým systémem. Tento termín nejčastěji označuje poruchu, která způsobuje zvýšení rychlosti v závislosti na tonickém natahovacím reflexu spojeném se zvýšením šlachových reflexů. Postiženo je asi 30 % pacientů a může k tomu dojít krátkodobě, střednědobě i dlouhodobě po cévní mozkové příhodě. Zdá se, že čím závažnější jsou počáteční motorické a smyslové poruchy, tím je pravděpodobnější, že se rozvine vzorec spasticity. Nejklasičtějším vzorem horní končetiny (UL) je vnitřní rotace aduktu ramene spojená s flesem lokte, zápěstí a prstů. Přibližně 79 % spastických pacientů na UL má loketní flesum, zahrnující v různé míře flexorové svaly lokte (anterior brachialis, biceps brachialis). Spasticita a její neuroortopedický dopad spolu se svalovou atrofií, kloubní kontrakturou, bolestí způsobenou zkrácením svalových vláken a vazů významně ztěžují postup rehabilitace, sociální reintegraci, výkon každodenních aktivit a kvalitu života.

Doporučená léčba spasticity po cévní mozkové příhodě zahrnuje multidisciplinární rehabilitační programy spojené s léčbou botulotoxinem A (BTA). Navzdory tomu je dávka injikovaná do tohoto svalu nakonec více závislá na zkušenostech, pocitech a zvycích odesílajícího lékaře. Některé studie poskytují bezpečný rámec pro zvyšování dávek, ale selhání léčby v důsledku dušnosti u pacientů s počáteční odezvou je stále možné.

BTA blokováním neuromuskulárního spojení (NMJ) je zdrojem denervace ve svalovém vláknu (MF), která způsobuje aktivaci serinové proteázy, urokinázy. To degraduje součásti bazální svalové lopatky, což způsobuje pupenování nervových zakončení. Termínem klíčování se označuje fenomén kolaterální reinervace sousedními vlákny z nodálních (Ranvierových uzlů), terminálních a ultraterminálních míst, umožňující dočasně zajistit funkci rodičovských synapsí paralyzovaných BTA. Zpočátku, mezi 3. a 7. dnem, je tedy opětovný růst uzlin zodpovědný za vývoj tzv. „nezralých“ NMJ. Poté, sekundárně, mezi 4. až 8. týdnem, se původní synapse začíná zotavovat prostřednictvím rozvoje terminálních reinervací, paralelně s regresí opětovného růstu uzlin. To klinicky vysvětluje nárůst vzdálené spasticity léčby a strukturální změny v motorických jednotkách (MU), obvykle pozorované po přibližně 12 týdnech. Ve srovnání se zdravými (nebo naivními) svaly při této léčbě se u svalů indukovaných BTA vyvíjejí nervová vlákna podobná amyelinu s větším počtem kolaterál a jsou charakterizovány výskytem nekolaterálních nebo nodálních reinervací. Jakákoli motorová jednotka (MU) je obvykle vyrobena z MF stejného typu. Přidání sousedních denervovaných MF vede k restrukturalizaci UM, která vedla k jeho funkční modifikaci.

Ačkoli je široce přijímáno, že účinek BTA je dočasný a reverzibilní a že funkční zotavení svalů je tak umožněno obnovením NMJ, remodelací a indukovanou myogenezí; některé studie ukazují, že jeho účinky přetrvávají ve vzdálenosti od injekce. Ve skutečnosti, ať už přímo po injekci, několik měsíců nebo dokonce rok později, dochází ke změnám v konformaci synaptických žlabů (délka, šířka, hloubky a plochy), se zvýšením počtu nikotinových receptorů pro Ach (ACHR) a nakonec vývoj kontinuálních nodálních reinervací v průběhu času. V současnosti jsou to jediné histologické studie, které to prokázaly. Všechny pozorované změny nejsou spojeny s efektivním neuromuskulárním přenosem (NMT), který je zaručen pouze obnovením původní, mnohem progresivnější synapse. Ve většině případů se odhaduje, že NMJ je stále pod impregnací BTA, a proto není zcela obnoven v době, kdy je obvyklé toto ošetření opakovat. To vysvětluje, proč se v klinické praxi nezdá chemo-denervační proces vždy zcela anatomicky reverzibilní. V současnosti není jasné, o jaké mechanismy jde: nedostatečný kontakt mezi reinervacemi a denervovanou MF, selhání stimulačního systému nebo selhání Schwannových perisynaptických buněk.

Účinky BTA stále nejsou zcela pochopeny. Histologické, molekulární, biochemické a genetické analýzy vysvětlují fenomény spojující denervaci se svalovou remodelací, s popisem svalové atrofie, změny struktury sarkomeru, zvýšení intramuskulárních lipidových buněk, zánětlivých buněk nebo obsahu kolagenu, které jsou odpovědné za snížení kontraktilních tkáně a tedy v počtu motorických koncových destiček (MEP). Bohužel tato histologická data nelze extrapolovat na člověka ani je nelze opakovaně použít pro sledování. V současné době není známo, zda se zdravé svaly na zvířecích modelech chovají stejným způsobem jako lidské spastické svaly, ani jak je studovat v klinické praxi.

Není tedy výjimečné, že po opakovaných injekcích do stejného svalu dochází k úniku počátečních terapeutických účinků, což si vynutí několikanásobné zvýšení dávek, aniž by se dosáhlo jakýchkoli výsledků, ať už na spasticitu, nebo na délku léčby. Účinek BTA může časem odeznít a komplexní neuroortopedické změny v klinickém obrazu odůvodňují použití nových strategií, jako je zvyšování dávek, které nemusí být vždy zanedbatelné. Neexistuje žádné konkrétní doporučení, jak postupovat, protože situace jsou různorodé a složité.

Literatura, naše zkušenosti a svědectví pacientů sledovaných na našem oddělení po mnoho let přispěly k těmto otázkám: jak vysvětlit nedostatečnou odpověď na léčbu BTA po počáteční účinnosti a někdy po zdvojnásobení / ztrojnásobení dávek? Měl by zkoušející parametr schopný se co nejvíce přiblížit mechanismu BTA, aby mohl studovat jeho variace a korelovat je s klinickou odpovědí stanovenou našimi konvenčními stupnicemi? Když půjdeme dále, můžeme vůbec uvažovat o tom, že může existovat nástroj, který dokáže předvídat účinnost této léčby a vytvořit tak rozhodovací tabulky, které mohou podpořit lékaře v jejich praxi? V praxi není hodnocení spasticity a jejího vývoje během této léčby vždy jednoduché s ohledem na často složité klinické obrazy a snadno využívá klinické škály jako MAS, Tardieu. Ty jsou založeny na omezených ordinálních hodnotách, jejichž průměr se často používá jako reference při sledování pacienta. Je zákonné zpochybňovat relevanci a objektivitu těchto stupnic. MAS se snadno a rychle používá s uspokojivou spolehlivostí uvnitř hodnotitele; jeho reprodukovatelnost mezi soudci však zůstává sporná. V literatuře jsou navrženy některé nástroje pro kvantifikaci změn svalového tonu u spasticity a jejich modifikace po farmakologické léčbě pomocí BTA, které se zdají být nezávislé na hodnotiteli. Zajímají se o tyto vlastnosti: elektrofyziologické v EMG se studiem neurografie a H a F reflexní viskoelastické v elastografii a s myotonem, mechanické v mechanografii strukturní v ultrasonografii (61-63) a MRI. V tuto chvíli však neexistují žádná doporučení týkající se těchto nástrojů. Zdá se klíčové navrhnout v rámci naší praxe fyzikálních a rehabilitačních lékařů kvantitativní, reprodukovatelné hodnocení, schopné abstrahovat se od subjektivity hodnotitele.

Studium jednovláknové EMG (SFEMG), techniky představené v roce 1963 Stålbergem a Ekstedtem, umožnilo pochopit patologický proces ovlivnění přestavby NMT a MF v rámci MU. Byl uznán jako nejcitlivější diagnostický test u myasthenia gravis, konkrétněji u oční myasthenia gravis nebo u atypických forem, u kterých jsou konvenční opakované stimulační testy zřídka prokázány. Tato technika byla také použita u defektů předního rohu. Umožnil podpořit princip chronické parciální denervace u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) a sledovat její vývoj. Dva hlavní parametry SFEMG jsou jitter a hustota vláken (FD), pro které by měly být uvedeny některé připomínky k NMT. daný.

Množství acetylcholinu obsažené ve váčku odpovídá základní jednotce nebo kvantu; normálně se uvolňuje v NMJ v množství dostatečném k tomu, aby potenciál motorické ploténky generoval akční potenciál (AP) a tím svalovou kontrakci: tomu se říká bezpečnostní faktor. Existují však normální odchylky v amplitudě potenciálu motorové desky a variabilita v době, kterou trvá dosažení prahové hodnoty generující AP: tyto různé odchylky v inter-potenciálním intervalu NMT tedy tvoří jitter. Tato změna je u normálního subjektu obvykle velmi krátká, asi 4 mikrosekundy. Tento parametr tedy odráží stav membrány a uvolňování acetylcholinu v motorické desce. Pokud je NMT velmi změněno, může dojít k blokování přenosu.

Druhým diagnostickým zájmem je studium FD, jejíž nárůst je pozorován při reinervačních procesech (např. po řezu nervu), ale také při svalových dystrofiích. Poskytuje informace o typu svalových vláken v rámci MU ekvivalentní „seskupení“ určenému svalovou biopsií. Normální FD je asi 1,5 vlákna na záznam, ale liší se v závislosti na věku a studovaném svalu. V případě poškození nervů se denervovaná vlákna, poté reinnerovaná, stejně jako vlákna v procesu ničení, oddělí od své motorické ploténky, což má za následek dočasné prodloužení jitteru, který má tendenci se normalizovat (někdy s delším trváním). než jeden rok). Za druhé, vyšetřovatel je svědkem nárůstu FD, který může být dlouhodobě udržován na vysoké úrovni.

Pokud je Jitter svědkem zablokování NMT, pak se nám zdá být relevantním nástrojem pro reflexi akce původu BTA. Mnoho vědeckých článků se zaměřilo na potvrzení nebo vyvrácení subklinických projevů systémového šíření BTA pomocí prodlužování jitteru ve svalech daleko od místa počáteční injekce. Málokdo se zajímal o vývoj parametrů jediného vlákna v rámci samotného léčeného svalu, kromě práce na orbikulárním svalu oka u pacientů s blefarospasmem nebo hemifaciálním spasmem léčeným BTA. Na vrcholu terapeutické účinnosti byl jitter významně nejvyšší a recidiva mimovolních pohybů a tedy pokles účinnosti koreloval s jeho normalizací. Kromě toho, kromě oblastí estetiky, které jsou zajímavé a relevantní příliš daleko od problému naší práce, neexistuje žádná publikace korelující účinek kumulativní dávky ve svalu samotném ošetřeném elektrofyziologickými parametry.

Naše klinická pozorování neúčinnosti určitých injekcí u pacientů, kteří obvykle reagují, a elektrofyziologická na základě jitteru a parametrů FD, které zůstávají vysoké ve vzdálenosti od injekce (naznačující přetrvávání blokády MNT), nás vedla k pochybnostem o vědecké relevanci on- reoperace místa. Místo paraklinického nástroje, který je svědkem dosažení této prahové hodnoty, se tak jeví jako zajímavé, aby se předešlo zvyšování nadměrných a neúčinných dávek na dostatečně denervovaném svalu a aby bylo možné tuto maximální povolenou dávku co nejlépe distribuovat do zapojených svalů tím, že se zabrání potenciální nepříznivé účinky a značné dodatečné náklady.

Tato předběžná studie si klade za cíl studovat kinetiku elektrofyziologických parametrů „jitter a FD“ v SFEMG během léčby BTA u hemiplegických pacientů po cévní mozkové příhodě, spastických na m. flexor lokte (jako např. přední brachialis, biceps pažní svaly), v závislosti na primární, resp. multiinjekce, aby se zdůraznil reziduální účinek této léčby na NMT. Je to objektivní, standardizovaný prostředek, schopný přesně kvantifikovat blokádu NMT snížením uvolňování acetylcholinu v synapsi svalu léčeného BTA. Pokud by se tento nástroj ukázal jako účinný, umožnil by v budoucí práci realizaci abakusů potenciálně prediktivních pro terapeutický účinek BTA, a tak by ospravedlnil nové akce, které je třeba podniknout v daném okamžiku v životě spastického svalu (terapeutické okno, revize vzorů vstřikování). Analýza SFEMG spojená s ultrazvukovým sledováním je součástí dynamiky našeho oboru vývoje a implementace technologií pro pacienty a jejich rodiny.

Naše předpoklady jsou následující:

• BTA způsobuje protažení jitteru a zvýšení FD ve svalu flexoru lokte po jediné injekci
• Jitter je výrazně delší u subjektů s „více injekčními aplikacemi“ (kumulativní dávka > 400 IU v jednom flexorovém svalu lokte (biceps brachialis, anterior brachialisl) ve srovnání s subjekty s primární injekcí
• Je prodloužení jitteru maximální při maximální účinnosti léčby (hodnocení po 4-6 týdnech) a bude mít tendenci se normalizovat ve vzdálenosti od injekce (3 měsíce-6 měsíců)
• Existuje korelace mezi hodnotami Jitter-FD a terapeutickou účinností BTA odhadnutou pomocí škály MAS ve zvoleném svalu flexoru lokte.