Variabiliteit van de unieke vezelmogelijkheden van een spastische spier behandeld met botulinetoxine (JITTOX)

Een beroerte is een frequente, ernstige en invaliderende aandoening. Spasticiteit verstoort het klassieke motorische patroon en weerspiegelt reflexmotorische activiteiten die normaal gesproken worden geremd door het centrale zenuwstelsel. Deze term verwijst meestal naar een aandoening die een snelheidstoename veroorzaakt die afhankelijk is van de tonische rekreflex die gepaard gaat met een toename van peesreflexen. Ongeveer 30% van de patiënten heeft er last van en dit kan optreden op korte, middellange en lange termijn na een beroerte. Het lijkt erop dat hoe ernstiger de initiële motorische en zintuiglijke stoornissen zijn, hoe waarschijnlijker het is dat er een patroon van spasticiteit ontstaat. Het meest klassieke patroon van de bovenste ledematen (UL) is dat van een interne adductumrotatie van de schouder gekoppeld aan een flessom van de elleboog, pols en vingers. Ongeveer 79% van de spastische patiënten op UL heeft een ellebooggewricht, waarbij in verschillende mate de elleboogbuigspieren betrokken zijn (anterieure brachialis, biceps brachialis). Spasticiteit en de neuro-orthopedische impact ervan, samen met spieratrofie, gewrichtscontractuur, pijn als gevolg van de verkorting van spiervezels en ligamenten, belemmeren aanzienlijk de voortgang van revalidatie, sociale reïntegratie, het nastreven van dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven.

De aanbevolen behandeling van spasticiteit na een beroerte omvat multidisciplinaire revalidatieprogramma's in verband met behandeling met botulinumtoxine A (BTA). Desondanks is de dosis die in deze spier wordt geïnjecteerd uiteindelijk meer afhankelijk van de ervaring, gevoelens en gewoonten van de verwijzende arts. Sommige onderzoeken bieden een veilig kader voor het verhogen van de dosis, maar falen van de behandeling door kortademigheid bij aanvankelijk reagerende patiënten is nog steeds mogelijk.

BTA door het blokkeren van de neuromusculaire overgang (NMJ) is een bron van denervatie in spiervezels (MF), die de activering van een serineprotease, urokinase, veroorzaakt. Dit degradeert de componenten van het basale spierblad, waardoor de zenuwuiteinden ontluiken. De term kiemen verwijst naar het fenomeen van collaterale reïnnervatie door aangrenzende vezels van knooppunten (Ranvier-knooppunten), terminale en ultraterminale locaties, waardoor het mogelijk wordt om tijdelijk de functie te verzekeren van ouderlijke synapsen die verlamd zijn door BTA. Dus aanvankelijk, tussen 3 en 7 dagen, is de hergroei van de knopen verantwoordelijk voor de ontwikkeling van zogenaamde "onrijpe" NMJ's. Dan, secundair, tussen 4 en 8 weken, begint de oorspronkelijke synaps te herstellen door de ontwikkeling van terminale reïnnervaties, parallel aan de regressie van hergroei van knopen. Dit verklaart klinisch de toename van spasticiteit op afstand van de behandeling en structurele veranderingen in motorunits (MU), die meestal na ongeveer 12 weken worden waargenomen. Vergeleken met gezonde (of naïeve) spieren bij deze behandeling, ontwikkelen BTA-geïnduceerde spieren amyeline-achtige zenuwvezels met meer onderpand en worden gekenmerkt door het optreden van niet-collaterale of nodale reïnnervaties. Elke motoreenheid (MU) bestaat normaal gesproken uit MF van hetzelfde type. De toevoeging van aangrenzende gedenerveerde MF's leidt tot een herstructurering van de UM, wat leidde tot de functionele wijziging ervan.

Hoewel algemeen wordt aangenomen dat het effect van BTA tijdelijk en omkeerbaar is en dat functioneel spierherstel dus mogelijk is door herstel van NMJ, remodellering en geïnduceerde myogenese; sommige onderzoeken tonen aan dat de effecten ervan aanhouden op een afstand van de injectie. Inderdaad, of het nu direct na injectie is, enkele maanden of zelfs een jaar later, er zijn veranderingen in de conformatie van synaptische goten (lengte, breedte, diepte en gebieden), met een toename van het aantal nicotinereceptoren voor Ach (ACHR) en ten slotte een ontwikkeling van continue nodale reïnnervaties in de loop van de tijd. Op dit moment zijn histologische studies de enige die dit hebben aangetoond. Alle waargenomen veranderingen zijn niet geassocieerd met een effectieve neuromusculaire transmissie (NMT), die alleen wordt gegarandeerd door het herstel van de oorspronkelijke, veel progressievere synaps. In de meeste gevallen wordt geschat dat NMJ nog steeds wordt geïmpregneerd met BTA en daarom onvolledig is hersteld op een moment dat het gebruikelijk is om deze behandeling te herhalen. Dit verklaart waarom het chemo-denervatieproces in de klinische praktijk niet altijd volledig anatomisch omkeerbaar lijkt. Op dit moment is het niet duidelijk welke mechanismen een rol spelen: onvoldoende contact tussen reïnnervatie en gedenerveerde MF, falen van het stimulatiesysteem of falen van de peri-synaptische cellen van Schwann.

De effecten van BTA worden nog steeds niet volledig begrepen. Histologische, moleculaire, biochemische en genetische analyses verklaren de fenomenen die denervatie koppelen aan spierremodellering, met een beschrijving van spieratrofie, een verandering in de sarcomerstructuur, een toename van intramusculaire lipidecellen, ontstekingscellen of collageengehalte, verantwoordelijk voor een vermindering van contractiele weefsel en dus in het aantal motorische eindplaten (MEP). Helaas kunnen deze histologische gegevens niet worden geëxtrapoleerd naar mensen of herhaaldelijk worden gebruikt voor follow-up. Momenteel is het niet bekend of gezonde spieren in diermodellen zich op dezelfde manier gedragen als menselijke spastische spieren, noch hoe deze laatste in klinische routine moeten worden bestudeerd.

Het is daarom niet uitzonderlijk dat na herhaalde injecties in dezelfde spier de initiële therapeutische effecten verdwijnen, waardoor de doses enkele malen moeten worden verhoogd zonder enig resultaat op spasticiteit of op de duur van de behandeling. Het effect van BTA kan na verloop van tijd vervagen en complexe neuro-orthopedische veranderingen in het klinische beeld kunnen het gebruik van nieuwe strategieën rechtvaardigen, zoals het verhogen van doses, die niet altijd verwaarloosbaar zijn. Er is geen specifieke aanbeveling over hoe verder te gaan, aangezien de situaties divers en complex zijn.

De literatuur, onze ervaring en de getuigenissen van patiënten die jarenlang op onze afdeling worden gevolgd, hebben bijgedragen tot deze vragen: hoe verklaart u het gebrek aan respons op BTA-behandeling, na initiële werkzaamheid en na soms verdubbeling / verdrievoudiging van de doses? Zou de onderzoeker een parameter hebben die in staat is om het BTA-mechanisme zo dicht mogelijk te benaderen om de variaties ervan te bestuderen en ze te correleren met de klinische respons die wordt vastgesteld door onze conventionele schalen? Kunnen we, door verder te gaan, zelfs overwegen dat er misschien een hulpmiddel is dat de effectiviteit van deze behandeling kan voorspellen en zo besluitvormingsgrafieken kan opstellen die artsen kunnen ondersteunen in hun praktijk? In de praktijk is de beoordeling van spasticiteit en de evolutie ervan tijdens deze behandeling niet altijd eenvoudig gezien de vaak complexe klinische beelden en wordt gemakkelijk gebruik gemaakt van klinische schalen zoals MAS, Tardieu. Deze zijn gebaseerd op beperkte ordinale waarden, waarvan het gemiddelde vaak wordt gebruikt als referentie bij de follow-up van patiënten. Het is geoorloofd de relevantie en objectiviteit van deze schalen in twijfel te trekken. MAS is gemakkelijk en snel te gebruiken met voldoende betrouwbaarheid binnen de beoordelaar; de reproduceerbaarheid tussen beoordelaars blijft echter twijfelachtig. In de literatuur worden enkele hulpmiddelen voorgesteld voor het kwantificeren van veranderingen in de spiertonus in spasticiteit en hun wijziging na farmacologische behandeling door BTA, die onafhankelijk lijken te zijn van de beoordelaar. Ze zijn geïnteresseerd in de volgende eigenschappen: elektrofysiologisch in EMG met de studie van neurografie en H- en F-reflex visco-elastisch in elastografie en met myoton, mechanisch in mechanografie structureel in echografie (61-63) en MRI. Er zijn op dit moment echter geen aanbevelingen met betrekking tot deze tools. Het lijkt cruciaal om binnen onze praktijk als fysiotherapeuten en revalidatieartsen een kwantitatieve, reproduceerbare evaluatie voor te stellen, die zich kan abstraheren van de subjectiviteit van de beoordelaar.

De studie van de single fiber EMG (SFEMG), een techniek die in 1963 werd geïntroduceerd door Stålberg en Ekstedt, heeft het mogelijk gemaakt om het pathologische proces van het beïnvloeden van NMT- en MF-herschikking binnen de MU te begrijpen. Het is erkend als de meest gevoelige diagnostische test bij myasthenia gravis, meer bepaald bij oculaire myasthenia gravis of bij atypische vormen waarvoor conventionele repetitieve stimulatietests zelden bewezen zijn. Deze techniek is ook gebruikt bij voorhoorndefecten. Het heeft het mogelijk gemaakt om het principe van chronische partiële denervatie bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) te ondersteunen en de evolutie ervan te volgen. De twee belangrijkste parameters van de SFEMG zijn jitter en vezeldichtheid (FD), waarvoor enkele herinneringen over NMT zouden moeten zijn gegeven.

De hoeveelheid acetylcholine in een blaasje komt overeen met de basiseenheid of kwantum; normaal vrijgegeven bij de NMJ in een hoeveelheid die voldoende is om een ​​motorplaatpotentiaal een actiepotentiaal (AP) en dus een spiercontractie te laten genereren: dit wordt de veiligheidsfactor genoemd. Er zijn echter normale variaties in de amplitude van de motorplaatpotentiaal en variabiliteit in de tijd die nodig is om de drempel te bereiken die de AP genereert: deze verschillende variaties in het interpotentiaalinterval van NMT vormen dus de jitter. Deze variatie is meestal erg kort bij het normale onderwerp, ongeveer 4 microseconden. Deze parameter weerspiegelt dus de membraantoestand en de afgifte van acetylcholine in de motorplaat. Als de NMT erg veranderd is, kunnen er transmissieblokken zijn.

Het tweede diagnostische belang is de studie van FD, waarvan de toename wordt waargenomen tijdens reïnnervatieprocessen (bijvoorbeeld na een zenuwsectie) maar ook tijdens spierdystrofieën. Het geeft informatie over het type spiervezels in de MU, wat overeenkomt met "groepering" bepaald door spierbiopsie. De normale FD is ongeveer 1,5 vezels per opname, maar varieert met de leeftijd en bestudeerde spieren. In het geval van zenuwbeschadiging scheiden de gedenerveerde vezels, die vervolgens opnieuw worden geïnnereerd, evenals de vezels die worden vernietigd, los van hun motorplaat, wat resulteert in een tijdelijke verlenging van de jitter, die de neiging heeft te normaliseren (soms met een duur van meer dan een jaar). Ten tweede zijn de onderzoekers getuige van een toename van de FD die op lange termijn op een hoog niveau kan worden gehouden.

Als de Jitter de getuige is van de blokkering van de NMT, dan lijkt het ons een relevant hulpmiddel voor de weerspiegeling van de BTA-oorsprongactie. Veel wetenschappelijke artikelen zijn gericht op het beweren of weerleggen van subklinische manifestaties van de systemische verspreiding van BTA met behulp van jitter-verlenging in spieren ver van de initiële injectieplaats. Weinigen waren geïnteresseerd in de evolutie van de parameters van de enkele vezel in de spier zelf die werd behandeld, behalve voor werk aan de kringspier van het oog bij patiënten met blefarospasme of hemifaciale spasmen die met BTA werden behandeld. Op het hoogtepunt van de therapeutische werkzaamheid was jitter significant het hoogst en de herhaling van onwillekeurige bewegingen en dus de afname van de werkzaamheid was gecorreleerd met de normalisatie ervan. Bovendien, behalve op het gebied van esthetiek, van belang en relevantie die te ver verwijderd is van het probleem van ons werk, is er geen publicatie waarin het cumulatieve dosiseffect in de spier zelf wordt gecorreleerd met elektrofysiologische parameters.

Onze klinische observaties van de ondoeltreffendheid van bepaalde injecties bij patiënten die gewoonlijk reageren en elektrofysiologisch gebaseerd op jitter en FD-parameters die hoog blijven op een afstand van de injectie (wat wijst op de persistentie van MNT-blokkade) brachten ons ertoe te twijfelen aan de wetenschappelijke relevantie van een on- heroperatie van de site. De plaats van een paraklinisch hulpmiddel, getuige van het bereiken van deze drempel, lijkt dus interessant om de toename van buitensporige en ineffectieve doses op een voldoende gedenerveerde spier te voorkomen en om deze maximaal toegestane dosis zo goed mogelijk te verdelen in de betrokken spieren door te vermijden mogelijke nadelige effecten en aanzienlijke extra kosten.

Deze voorbereidende studie heeft tot doel de kinetiek te bestuderen van de elektrofysiologische parameters "jitter en FD" in SFEMG tijdens BTA-behandeling bij hemiplegische patiënten na een beroerte, spastisch op één elleboogflexorspier (zoals voorste brachialis, biceps brachiale spieren), afhankelijk van de primaire of multi-geïnjecteerde status, om het resterende effect van deze behandeling op NMT te benadrukken. Het is een objectief, gestandaardiseerd middel dat in staat is om de blokkering van NMT nauwkeurig te kwantificeren door de afgifte van acetylcholine in de synaps van met BTA behandelde spieren te verminderen. Als dit hulpmiddel effectief zou blijken te zijn, zou het in een toekomstig werk de realisatie van telramen mogelijk maken die mogelijk voorspellend zijn voor het therapeutische effect van BTA en zo nieuwe acties rechtvaardigen die op een bepaald moment in het leven van een spastische spier moeten worden ondernomen (therapeutisch venster, herziening van injectiepatronen). SFEMG-analyse in combinatie met ultrasone tracking maakt deel uit van de dynamiek van onze discipline op het gebied van de ontwikkeling en implementatie van technologieën voor patiënten en hun families.

Onze aannames zijn als volgt:

• BTA veroorzaakt jitterverlenging en FD-toename van de elleboogbuigspier na een enkele injectie
• Jitter is significant langer bij "multi-geïnjecteerde" proefpersonen (cumulatieve dosis > 400 IE in één elleboogflexorspier (biceps brachialis, anterieure brachialisl) in vergelijking met primair geïnjecteerde proefpersonen
• Is Jitter-verlenging maximaal bij maximale werkzaamheid van de behandeling (evaluatie na 4-6 weken) en zal het normaliseren op een afstand van de injectie (3 maanden-6 maanden)
• Er is een correlatie tussen de Jitter-FD-waarden en de therapeutische werkzaamheid van BTA geschat door de MAS-schaal in de gekozen elleboogflexorspier.