Variabilidad de los potenciales únicos de fibra de un músculo espástico tratado con toxina botulínica (JITTOX)

El accidente cerebrovascular es una condición frecuente, grave e incapacitante. La espasticidad interfiere con el patrón motor clásico y refleja actividades motoras reflejas normalmente inhibidas por el sistema nervioso central. Este término se refiere con mayor frecuencia a un trastorno que provoca un aumento de la velocidad dependiente del reflejo tónico de estiramiento asociado con un aumento de los reflejos tendinosos. Alrededor del 30% de los pacientes se ven afectados y esto puede ocurrir a corto, medio y largo plazo tras un ictus. Parecería que, cuanto más graves son las deficiencias motoras y sensoriales iniciales, más probable es que se desarrolle un patrón de espasticidad. El patrón más clásico del miembro superior (UL) es el de una rotación interna del aducto del hombro acoplada a una flexión del codo, la muñeca y los dedos. Aproximadamente el 79% de los pacientes espásticos en UL tienen una flexión del codo, que afecta en diferentes grados a los músculos flexores del codo (braquial anterior, bíceps braquial). La espasticidad y su impacto neuroortopédico, junto con la atrofia muscular, la contractura articular, el dolor derivado del acortamiento de las fibras musculares y de los ligamentos, dificultan significativamente la progresión de la rehabilitación, la reinserción social, la realización de las actividades de la vida diaria y la calidad de vida.

El manejo recomendado de la espasticidad después de un accidente cerebrovascular implica programas de rehabilitación multidisciplinarios asociados con el tratamiento con toxina botulínica A (BTA). A pesar de esto, la dosis inyectada en este músculo es finalmente más dependiente de la experiencia, sentimientos y hábitos del médico remitente. Algunos estudios proporcionan un marco seguro para aumentar las dosis, pero todavía es posible que el tratamiento falle por dificultad para respirar en pacientes que respondieron inicialmente.

La BTA al bloquear la unión neuromuscular (NMJ) es una fuente de denervación en la fibra muscular (MF), lo que provoca la activación de una serina proteasa, la uroquinasa. Esto degrada los componentes de la lámina muscular basal, lo que hace que las terminaciones nerviosas crezcan. El término brotación se refiere al fenómeno de reinervación colateral por fibras adyacentes de sitios nodales (nódulos de Ranvier), terminales y ultraterminales, lo que permite asegurar temporalmente la función de las sinapsis parentales paralizadas por BTA. Así, inicialmente, entre 3 y 7 días, el nuevo crecimiento ganglionar es responsable del desarrollo de las llamadas UNM "inmaduras". Luego, secundariamente, entre 4 a 8 semanas, la sinapsis original comienza su recuperación a través del desarrollo de reinervaciones terminales, paralelas a la regresión del nuevo crecimiento nodal. Esto explica clínicamente el aumento de la espasticidad a distancia del tratamiento y los cambios estructurales en las unidades motoras (UM), generalmente observados después de unas 12 semanas. En comparación con los músculos sanos (o ingenuos) en este tratamiento, los músculos inducidos por BTA desarrollan fibras nerviosas similares a la amielina con más colaterales y se caracterizan por la aparición de reinervaciones no colaterales o nodales. Cualquier unidad motora (MU) normalmente está formada por MF del mismo tipo. La adición de MF denervados adyacentes conduce a una reestructuración de la UM, lo que condujo a su modificación funcional.

Aunque está ampliamente aceptado que el efecto de BTA es temporal y reversible y que así se permite la recuperación muscular funcional a través de la restauración de la UNM, la remodelación y la miogénesis inducida; algunos estudios muestran que sus efectos persisten a distancia de la inyección. De hecho, ya sea inmediatamente después de la inyección, varios meses o incluso un año después, se producen cambios en la conformación de las canaletas sinápticas (longitud, anchura, profundidad y área), con un aumento del número de receptores de nicotina para Ach (ACHR) y finalmente un desarrollo de reinervaciones nodales continuas a lo largo del tiempo. En la actualidad, los estudios histológicos son los únicos que lo han demostrado. Todos los cambios observados no están asociados con una transmisión neuromuscular efectiva (NMT), que solo está garantizada por la restauración de la sinapsis original, mucho más progresiva. En la mayoría de los casos, se estima que NMJ todavía está bajo impregnación con BTA y, por lo tanto, se restaura de manera incompleta en un momento en que es habitual repetir este tratamiento. Esto explica por qué, en la práctica clínica, el proceso de quimio-denervación no siempre parece del todo anatómicamente reversible. En la actualidad no está claro qué mecanismos intervienen: contacto insuficiente entre reinervaciones y MF denervadas, fallo del sistema de estimulación o fallo de las células perisinápticas de Schwann.

Los efectos de la BTA aún no se conocen por completo. Los análisis histológicos, moleculares, bioquímicos y genéticos explican los fenómenos que relacionan la denervación con la remodelación muscular, con una descripción de la atrofia muscular, un cambio en la estructura del sarcómero, un aumento de las células lipídicas intramusculares, las células inflamatorias o el contenido de colágeno, responsables de una reducción de la contracción. tejido y por lo tanto en el número de placa terminal motora (MEP). Desafortunadamente, estos datos histológicos no pueden extrapolarse a humanos ni usarse repetidamente para el seguimiento. Actualmente, no se sabe si los músculos sanos en modelos animales se comportan de la misma forma que los músculos espásticos humanos, ni cómo estudiar estos últimos en la rutina clínica.

Por tanto, no es excepcional que tras inyecciones repetidas en el mismo músculo, se escapen los efectos terapéuticos iniciales, obligando a aumentar las dosis varias veces sin obtener ningún resultado ni sobre la espasticidad ni sobre la duración del tratamiento. El efecto de la BTA puede desvanecerse con el tiempo y cambios neuroortopédicos complejos en el cuadro clínico, lo que justifica el uso de nuevas estrategias como el aumento de dosis, que no siempre puede ser despreciable. No hay una recomendación específica sobre cómo proceder, ya que las situaciones son diversas y complejas.

La literatura, nuestra experiencia y los testimonios de pacientes seguidos en nuestro servicio durante muchos años han contribuido a estas preguntas: ¿cómo explicar la falta de respuesta al tratamiento con ATB, tras la eficacia inicial y tras, en ocasiones, duplicar/triplicar las dosis? ¿Dispondrá el investigador de un parámetro capaz de aproximarse lo más posible al mecanismo BTA para estudiar sus variaciones y correlacionarlas con la respuesta clínica establecida por nuestras escalas convencionales? Yendo más allá, ¿podemos incluso considerar que puede haber una herramienta que pueda predecir la efectividad de este tratamiento y así establecer tablas de toma de decisiones que puedan apoyar a los médicos en su práctica? En la práctica, la evaluación de la espasticidad y su evolución durante este tratamiento no siempre es fácil en vista de los cuadros clínicos a menudo complejos y fácilmente utiliza escalas clínicas como MAS, Tardieu. Estos se basan en valores ordinales restringidos, cuya media se utiliza con frecuencia como referencia en el seguimiento de los pacientes. Es lícito cuestionar la pertinencia y objetividad de estas escalas. MAS es fácil y rápido de usar con una confiabilidad intraevaluador satisfactoria; sin embargo, su reproducibilidad entre jueces sigue siendo cuestionable. En la literatura se proponen algunas herramientas para cuantificar las alteraciones del tono muscular en la espasticidad y su modificación tras el manejo farmacológico por BTA que parecen ser independientes del evaluador. Están interesados ​​en las siguientes propiedades: electrofisiológicas en EMG con estudio de neurografía y reflejo H y F viscoelástica en elastografía y con mioton, mecánicas en mecanografía estructural en ultrasonografía (61-63) y resonancia magnética. Sin embargo, no hay recomendaciones con respecto a estas herramientas en este momento. Parece crucial proponer dentro de nuestra práctica como médicos de medicina física y rehabilitación una evaluación cuantitativa, reproducible, capaz de abstraerse de la subjetividad del evaluador.

El estudio de la EMG de fibra única (SFEMG), técnica introducida en 1963 por Stålberg y Ekstedt, ha permitido comprender el proceso patológico de afectación del NMT y el reordenamiento de MF dentro de la MU. Ha sido reconocida como la prueba diagnóstica más sensible en la miastenia gravis, más concretamente en la miastenia gravis ocular o en formas atípicas para las que rara vez están probadas las pruebas convencionales de estimulación repetitiva. Esta técnica también se ha utilizado en defectos del asta anterior. Ha permitido sustentar el principio de la denervación parcial crónica en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y monitorear su evolución. Los dos parámetros principales del SFEMG son el jitter y la densidad de fibra (FD), para lo cual se deben recordar algunos recordatorios sobre la NMT. dado.

La cantidad de acetilcolina contenida en una vesícula corresponde a la unidad base o cuanto; normalmente liberado en la UNM en una cantidad suficiente para que un potencial de placa motora genere un potencial de acción (AP) y, por lo tanto, una contracción muscular: esto se denomina factor de seguridad. Sin embargo, existen variaciones normales en la amplitud del potencial de la placa motora y variabilidad en el tiempo que tarda en alcanzar el umbral que genera el AP: estas diferentes variaciones en el intervalo interpotencial de NMT constituyen así el jitter. Esta variación suele ser muy corta en el sujeto normal, unos 4 microsegundos. Este parámetro refleja así el estado de la membrana y la liberación de acetilcolina dentro de la placa motora. Si el NMT está muy alterado puede haber bloqueos de transmisión.

El segundo interés diagnóstico es el estudio de la DF, cuyo aumento se observa durante los procesos de reinervación (tras la sección del nervio por ejemplo) pero también durante las distrofias musculares. Proporciona información sobre el tipo de fibras musculares dentro de la UM equivalente a la "agrupación" determinada por biopsia muscular. La FD normal es de aproximadamente 1,5 fibras por registro, pero varía con la edad y el músculo estudiado. En caso de daño nervioso, las fibras denervadas, luego reinneradas, así como las que están en proceso de destrucción, se separan de su placa motora, lo que provoca una elongación temporal del jitter, que tiende a normalizarse (a veces con una duración de más de un año). En segundo lugar, el investigador está presenciando un aumento en la DF que se puede mantener en un nivel alto a largo plazo.

Si el Jitter, es el testigo del bloqueo del NMT, entonces nos parece una herramienta relevante para el reflejo de la acción de origen BTA. Muchos artículos científicos se han centrado en afirmar o refutar las manifestaciones subclínicas de la propagación sistémica de BTA mediante el alargamiento de la inestabilidad en los músculos lejos del lugar de la inyección inicial. Pocos se han interesado por la evolución de los parámetros de la fibra única dentro del propio músculo tratado, salvo el trabajo sobre el músculo orbicular del ojo en pacientes con blefaroespasmo o espasmo hemifacial tratados con BTA. En el pico de eficacia terapéutica, el jitter fue significativamente el más alto y la recurrencia de movimientos involuntarios y, por lo tanto, la disminución de la eficacia se correlacionó con su normalización. Además, salvo en los campos de la estética, de interés y relevancia demasiado alejados del problema de nuestro trabajo, no existe ninguna publicación que correlacione el efecto de la dosis acumulada dentro del propio músculo tratado con parámetros electrofisiológicos.

Nuestras observaciones clínicas de la ineficacia de ciertas inyecciones en pacientes que generalmente son respondedores y electrofisiológicos basados ​​en parámetros de jitter y FD que permanecen altos a una distancia de la inyección (lo que sugiere la persistencia del bloqueo de MNT) nos llevaron a dudar de la relevancia científica de un on- reoperación del sitio. El lugar de una herramienta paraclínica, presenciando el alcance de este umbral, parece pues interesante para evitar el aumento de dosis excesivas e ineficaces sobre un músculo suficientemente denervado y poder repartir lo mejor posible esta dosis máxima autorizada dentro de los músculos implicados evitando efectos adversos potenciales y un costo adicional significativo.

Este estudio preliminar tiene como objetivo estudiar la cinética de los parámetros electrofisiológicos "jitter y FD" en SFEMG durante el tratamiento con BTA en pacientes hemipléjicos después de un accidente cerebrovascular, espásticos en un músculo flexor del codo (como el braquial anterior, los músculos bíceps braquial), dependiendo de la primaria o estado multiinyectado, para resaltar el efecto residual de este tratamiento en NMT. Es un medio objetivo, estandarizado, capaz de cuantificar con precisión el bloqueo de NMT al disminuir la liberación de acetilcolina dentro de la sinapsis del músculo tratado con BTA. Si esta herramienta resultara eficaz, permitiría en un trabajo futuro la realización de ábacos potencialmente predictivos del efecto terapéutico de la BTA y así justificar nuevas acciones a realizar en un momento dado de la vida de un músculo espástico (ventana terapéutica, revisión de patrones de inyección). El análisis SFEMG sumado al seguimiento por ultrasonido es parte de la dinámica de nuestra disciplina en el desarrollo e implementación de tecnologías para pacientes y sus familias.

Nuestras suposiciones son las siguientes:

• BTA provoca elongación de la fluctuación y un aumento de la FD en el músculo flexor del codo después de una sola inyección
• El jitter es significativamente más largo en sujetos "multi-inyectados" (dosis acumulada > 400 UI en un músculo flexor del codo (bíceps braquial, braquial anterior) en comparación con sujetos con inyección primaria
• ¿La elongación de Jitter es máxima en la máxima eficacia del tratamiento (evaluación a las 4-6 semanas) y tenderá a normalizarse a una distancia de la inyección (3 meses-6 meses)?
• Existe una correlación entre los valores de Jitter-FD y la eficacia terapéutica de BTA estimada por la escala MAS en el músculo flexor del codo elegido.