Variation av de unika fiberpotentialen hos en spastisk muskel behandlad med botulinumtoxin (JITTOX)

Stroke är ett frekvent, allvarligt och invalidiserande tillstånd. Spasticitet stör det klassiska motoriska mönstret och återspeglar reflexmotoriska aktiviteter som normalt hämmas av det centrala nervsystemet. Denna term hänvisar oftast till en störning som orsakar en hastighetsökning beroende på den toniska sträckningsreflexen i samband med en ökning av senreflexerna. Cirka 30 % av patienterna är drabbade och detta kan inträffa på kort, medellång och lång sikt efter stroke. Det verkar som att ju allvarligare de initiala motoriska och sensoriska nedsättningarna är, desto mer sannolikt är det att utveckla ett mönster av spasticitet. Det mest klassiska mönstret för övre extremiteterna (UL) är det av en intern adduktumrotation av axeln kopplad till en flessum i armbågen, handleden och fingrarna. Cirka 79 % av spastiska patienter på UL har en armbågsflessum, som involverar i olika grader armbågsböjmusklerna (anterior brachialis, biceps brachialis). Spasticitet och dess neuro-ortopediska inverkan, tillsammans med muskelatrofi, ledkontraktur, smärta som beror på förkortning av muskelfibrer och ligament, hindrar avsevärt utvecklingen av rehabilitering, social återanpassning, utövandet av dagliga aktiviteter och livskvalitet.

Rekommenderad behandling av spasticitet efter stroke involverar multidisciplinära rehabiliteringsprogram i samband med botulinumtoxin A (BTA) behandling. Trots detta är dosen som injiceras i denna muskel i slutändan mer beroende av den remitterande läkarens erfarenhet, känslor och vanor. Vissa studier ger en säker ram för att öka dosen, men behandlingssvikt på grund av andnöd hos patienter som svarar initialt är fortfarande möjligt.

BTA genom att blockera den neuromuskulära korsningen (NMJ) är en källa till denervering i muskelfibrer (MF), vilket orsakar aktiveringen av ett serinproteas, urokinas. Detta försämrar komponenterna i basalmuskelbladet, vilket får nervändarna att knoppa. Termen groning hänvisar till fenomenet kollateral reinnervation av intilliggande fibrer från nodala (Ranvier-noder), terminala och ultraterminala platser, vilket gör det möjligt att tillfälligt säkerställa funktionen hos föräldrasynapser som förlamats av BTA. Således, initialt, mellan 3 och 7 dagar, är nodal återväxt ansvarig för utvecklingen av så kallade "omogna" NMJs. Sedan, sekundärt, mellan 4 till 8 veckor, börjar den ursprungliga synapsen sin återhämtning genom utvecklingen av terminala reinnervationer, parallellt med regression av nodal återväxt. Detta förklarar kliniskt ökningen av avlägsna spasticitet vid behandling och strukturella förändringar i motoriska enheter (MU), vanligtvis observerade efter cirka 12 veckor. Jämfört med friska (eller naiva) muskler i denna behandling, utvecklar BTA-inducerade muskler amyelinliknande nervfibrer med mer kollateral och kännetecknas av uppkomsten av icke-kollaterala eller nodala reinnervationer. Varje motorenhet (MU) består normalt av MF av samma typ. Tillägget av intilliggande denerverade MF leder till en omstrukturering av UM, vilket ledde till dess funktionella modifiering.

Även om det är allmänt accepterat att effekten av BTA är tillfällig och reversibel och att funktionell muskelåterhämtning således tillåts genom återställande av NMJ, ommodellering och inducerad myogenes; vissa studier visar att dess effekter kvarstår på avstånd från injektionen. Oavsett om direkt efter injektion, flera månader eller till och med ett år senare, finns det förändringar i formen av synaptiska rännor (längd, bredd, djup och ytor), med en ökning av antalet nikotinreceptorer för Ach (ACHR) och slutligen en utveckling av kontinuerliga nodal reinnervationer över tid. I dagsläget är histologiska studier de enda som visat detta. Alla observerade förändringar är inte förknippade med en effektiv neuromuskulär transmission (NMT), vilket endast garanteras genom återställandet av den ursprungliga, mycket mer progressiva synapsen. I de flesta fall uppskattas det att NMJ fortfarande är under impregnering med BTA och därför ofullständigt återställt vid en tidpunkt då det är vanligt att upprepa denna behandling. Detta förklarar varför, i klinisk praxis, kemo-denerveringsprocessen inte alltid verkar helt anatomiskt reversibel. För närvarande är det inte klart vilka mekanismer som är inblandade: otillräcklig kontakt mellan reinnerveringar och denerverad MF, fel på stimuleringssystemet eller fel på Schwanns peri-synaptiska celler.

Effekterna av BTA är fortfarande ofullständigt förstådda. Histologiska, molekylära, biokemiska och genetiska analyser förklarar de fenomen som kopplar denervering till muskelremodellering, med en beskrivning av muskelatrofi, en förändring i sarkomerstrukturen, en ökning av intramuskulära lipidceller, inflammatoriska celler eller kollageninnehåll, vilket är ansvarigt för en minskning av kontraktiliteten. vävnad och därför i antalet motorändplatta (MEP). Tyvärr kan dessa histologiska data inte extrapoleras till människor eller användas upprepade gånger för uppföljning. För närvarande är det inte känt om friska muskler i djurmodeller beter sig på samma sätt som mänskliga spastiska muskler, och inte heller hur man studerar de senare i klinisk rutin.

Det är därför inte exceptionellt att det efter upprepade injektioner i samma muskel försvinner de initiala terapeutiska effekterna, vilket tvingar doserna att höjas några gånger utan att få några resultat vare sig på spasticitet eller på behandlingens varaktighet. Effekten av BTA kan avta med tiden och komplexa neuro-ortopediska förändringar i den kliniska bilden, vilket motiverar användningen av nya strategier som att öka dosen, som kanske inte alltid är försumbar. Det finns ingen specifik rekommendation om hur man ska gå tillväga, eftersom situationerna är olika och komplexa.

Litteraturen, vår erfarenhet och vittnesmål från patienter som följts på vår avdelning under många år har bidragit till dessa frågor: hur förklarar man bristen på svar på BTA-behandling, efter initial effekt och efter ibland fördubbling/tredubbling av doserna? Skulle utredaren ha en parameter som kan närma sig BTA-mekanismen så nära som möjligt för att studera dess variationer och korrelera dem med det kliniska svaret som fastställts av våra konventionella skalor? Genom att gå längre, kan vi ens tänka på att det kan finnas ett verktyg som kan förutsäga effektiviteten av denna behandling och därmed upprätta beslutsfattande diagram som kan stödja läkare i deras praktik? I praktiken är bedömningen av spasticitet och dess utveckling under denna behandling inte alltid lätt med tanke på de ofta komplexa kliniska bilderna och man använder lätt kliniska skalor som MAS, Tardieu. Dessa är baserade på begränsade ordinalvärden, vars medelvärde ofta används som referens vid patientuppföljning. Det är tillåtet att ifrågasätta relevansen och objektiviteten hos dessa skalor. MAS är lätt och snabbt att använda med tillfredsställande tillförlitlighet inom utvärderaren; dess reproducerbarhet mellan domare är dock fortfarande tveksam I litteraturen föreslås vissa verktyg för att kvantifiera muskeltonusförändringar i spasticitet och deras modifiering efter farmakologisk hantering av BTA och verkar vara oberoende av utvärderaren. De är intresserade av följande egenskaper: elektrofysiologisk i EMG med studier av neurografi och H och F reflex viskoelastisk i elastografi och med myoton, mekanisk i mekanografi strukturell i ultraljud (61-63) och MRI. Det finns dock inga rekommendationer angående dessa verktyg för närvarande. Det förefaller avgörande att inom vår praktik som fysikalisk medicin och rehabiliteringsläkare föreslå en kvantitativ, reproducerbar utvärdering, kapabel att abstrahera sig från utvärderarens subjektivitet.

Studiet av singelfiber EMG (SFEMG), en teknik som introducerades 1963 av Stålberg och Ekstedt, har gjort det möjligt att förstå den patologiska processen att påverka NMT och MF omarrangemang inom MU. Det har erkänts som det mest känsliga diagnostiska testet vid myasthenia gravis, mer specifikt vid okulär myasthenia gravis eller i atypiska former för vilka konventionella repetitiva stimuleringstester sällan bevisas. Denna teknik har även använts vid främre horndefekter. Det har gjort det möjligt att stödja principen om kronisk partiell denervering vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) och att övervaka dess utveckling. De två huvudparametrarna för SFEMG är jitter och fiberdensitet (FD), för vilka några påminnelser om NMT bör vara given.

Mängden acetylkolin som finns i en vesikel motsvarar basenheten eller kvantumet; normalt frisätts vid NMJ i en mängd som är tillräcklig för att en motorplattapotential ska generera en aktionspotential (AP) och därmed en muskelkontraktion: detta kallas säkerhetsfaktorn. Det finns emellertid normala variationer i amplituden för motorplattans potential och variabilitet i den tid det tar att nå tröskeln som genererar AP: dessa olika variationer i interpotentialintervallet för NMT utgör alltså jitter. Denna variation är vanligtvis mycket kort i det normala ämnet, cirka 4 mikrosekunder. Denna parameter återspeglar således membrantillståndet och frisättningen av acetylkolin i motorplattan. Om NMT är mycket förändrad kan det finnas överföringsblock.

Det andra diagnostiska intresset är studiet av FD, vars ökning observeras under reinnervationsprocesser (efter nervsnitt till exempel) men även under muskeldystrofier. Den ger information om vilken typ av muskelfibrer inom MU som motsvarar "gruppering" bestämt av muskelbiopsi. Den normala FD är cirka 1,5 fibrer per inspelning men varierar med ålder och studerade muskler. I händelse av nervskada separeras de denerverade fibrerna, som sedan reinineras såväl som de som håller på att förstöras, från sin motorplatta, vilket resulterar i en tillfällig förlängning av jitter, som tenderar att normaliseras (ibland med en varaktighet av längre tid) än ett år). För det andra bevittnar utredaren en ökning av FD som kan hållas på en hög nivå på lång sikt.

Om Jitter, är vittne till blockeringen av NMT, så verkar det för oss vara ett relevant verktyg för återspegling av BTA-ursprungshandlingen. Många vetenskapliga artiklar har fokuserat på att hävda eller motbevisa subkliniska manifestationer av systemisk spridning av BTA med hjälp av jitterförlängning i muskler långt från det initiala injektionsstället. Få har varit intresserade av utvecklingen av parametrarna för den enda fibern i själva muskeln som behandlats, förutom arbete på ögats orbikulära muskel hos patienter med blefarospasm eller hemifacial spasm som behandlats med BTA. Vid toppen av terapeutisk effekt var jitter signifikant högst och återkommande ofrivilliga rörelser och därför var minskningen av effekt korrelerad med dess normalisering. Dessutom, förutom inom områdena estetik, av intresse och relevans för långt borta från problemet med vårt arbete, finns det ingen publikation som korrelerar den kumulativa doseffekten inom själva muskeln som behandlas med elektrofysiologiska parametrar.

Våra kliniska observationer av ineffektiviteten av vissa injektioner hos patienter som vanligtvis svarar och elektrofysiologiska baserat på jitter- och FD-parametrar som förblir höga på ett avstånd från injektionen (vilket tyder på att MNT-blockering kvarstår) fick oss att tvivla på den vetenskapliga relevansen av en på- omoperation på platsen. Platsen för ett parakliniskt verktyg, som bevittnar när denna tröskel nås, verkar därför intressant för att undvika ökningen av överdrivna och ineffektiva doser på en tillräckligt denerverad muskel och för att så bra som möjligt kunna fördela denna maximala tillåtna dos inom involverade muskler genom att undvika potentiella negativa effekter och en betydande merkostnad.

Denna preliminära studie syftar till att studera kinetiken för de elektrofysiologiska parametrarna "jitter och FD" i SFEMG under BTA-behandling hos hemiplegiska patienter efter stroke, spastiska på en armbågsflexormuskel (såsom främre brachialis, biceps brachialismuskler), beroende på primär resp. multi-injicerad status, för att belysa den kvarvarande effekten av denna behandling på NMT. Det är ett objektivt, standardiserat medel, som kan kvantifiera blockeringen av NMT exakt genom att minska frisättningen av acetylkolin i synapsen av muskel behandlad med BTA. Om detta verktyg visade sig vara effektivt, skulle det i ett framtida arbete möjliggöra förverkligandet av kulramar som potentiellt kan förutsäga den terapeutiska effekten av BTA och därmed motivera nya åtgärder som ska vidtas vid en given tidpunkt i en spastisk muskels liv (terapeutiskt fönster, revidering av injektionsmönster). SFEMG-analys tillsammans med ultraljudsspårning är en del av dynamiken i vår disciplin om utveckling och implementering av teknologier för patienter och deras familjer.

Våra antaganden är följande:

• BTA orsakar jitterförlängning och FD-ökning i armbågsböjmuskeln efter en enda injektion
• Jitter är signifikant längre hos "multi-injicerade" försökspersoner (kumulativ dos > 400 IE i en armbågsflexormuskel (biceps brachialis, främre brachialisl) jämfört med primärinjicerade försökspersoner
• Är jitterförlängningen maximal vid maximal behandlingseffekt (utvärdering efter 4-6 veckor) och kommer den att tendera att normaliseras på avstånd från injektionen (3 månader-6 månader)
• Det finns en korrelation mellan Jitter-FD-värdena och den terapeutiska effekten av BTA uppskattad av MAS-skalan i den valda armbågsflexormuskeln.