A botulinum toxinnal kezelt görcsös izom egyedi rostpotenciáljának változatossága (JITTOX)

A stroke gyakori, súlyos és rokkant állapot. A spaszticitás megzavarja a klasszikus motoros mintát, és tükrözi a központi idegrendszer által általában gátolt reflexmotoros tevékenységeket. Ez a kifejezés leggyakrabban olyan rendellenességre utal, amely az ínreflexek növekedésével járó tónusos nyújtási reflextől függő sebességnövekedést okoz. A betegek körülbelül 30%-a érintett, és ez a stroke után rövid, közép- és hosszú távon is előfordulhat. Úgy tűnik, minél súlyosabbak a kezdeti motoros és érzékszervi károsodások, annál valószínűbb, hogy görcsös mintázat alakul ki. A legklasszikusabb felső végtag (UL) mintázat a váll belső addukciós rotációja, amely a könyök, a csukló és az ujjak szövetéhez kapcsolódik. Az UL-ben szenvedő görcsös betegek hozzávetőleg 79%-ánál van könyökhajlító, amely különböző mértékben érinti a könyökhajlító izmokat (anterior brachialis, biceps brachialis). A spaszticitás és neuro-ortopédiai hatása az izomsorvadással, ízületi kontraktúrával, az izomrostok és szalagok megrövidüléséből adódó fájdalommal együtt jelentősen gátolja a rehabilitáció előrehaladását, a társadalmi reintegrációt, a mindennapi életvitel gyakorlását és az életminőséget.

A stroke utáni spaszticitás javasolt kezelése a botulinum toxin A (BTA) kezeléséhez kapcsolódó multidiszciplináris rehabilitációs programokat foglal magában. Ennek ellenére az ebbe az izomba beadott dózis végső soron inkább a beutaló orvos tapasztalataitól, érzéseitől és szokásaitól függ. Egyes tanulmányok biztonságos keretet biztosítanak a dózisok növeléséhez, de a kezdetben reagáló betegek légszomj miatti kezelési sikertelensége továbbra is lehetséges.

A BTA a neuromuszkuláris junction (NMJ) blokkolásával az izomrost (MF) denervációjának forrása, ami egy szerin proteáz, az urokináz aktiválását okozza. Ez lebontja a bazális izompenge összetevőit, aminek következtében az idegvégződések rügyeznek. A csírázás kifejezés a szomszédos, csomóponti (Ranvier csomópontok), terminális és ultraterminális rostok kollaterális reinnervációjának jelenségére utal, amely lehetővé teszi a BTA által megbénított szülői szinapszisok működésének átmeneti biztosítását. Így kezdetben, 3 és 7 nap között, a csomópontok újranövekedése felelős az úgynevezett „éretlen” NMJ-k kialakulásáért. Ezt követően másodlagosan, 4-8 hét között az eredeti szinapszis megkezdi felépülését terminális reinnervációk kialakulásával, párhuzamosan a csomóponti újranövekedés visszaesésével. Ez klinikailag megmagyarázza a kezelés távoli spaszticitásának növekedését és a motoros egységek (MU) szerkezeti változásait, amelyeket általában körülbelül 12 hét után figyeltek meg. Az egészséges (vagy naiv) izmokhoz képest ebben a kezelésben a BTA-indukált izmokban több kollaterális amielinszerű idegrostok fejlődnek ki, és nem kollaterális vagy csomóponti beidegződések megjelenése jellemzi őket. Bármely motoregység (MU) általában azonos típusú MF-ből áll. A szomszédos denervált MF-ek hozzáadása az UM átstrukturálásához vezet, ami funkcionális módosulásához vezetett.

Bár széles körben elfogadott, hogy a BTA hatása átmeneti és reverzibilis, és így az NMJ helyreállítása, remodelling és indukált myogenezis révén a funkcionális izomzat helyreállítása lehetséges; egyes tanulmányok azt mutatják, hogy hatása az injekciótól távol is fennáll. Valójában, akár közvetlenül az injekció beadása után, akár több hónappal vagy akár egy évvel később, változások következnek be a szinaptikus ereszcsatornák felépítésében (hossz, szélesség, mélység és terület), az Ach (ACHR) nikotinreceptorainak számának növekedésével és végül folyamatos csomóponti beidegződések kialakulása az idő múlásával. Jelenleg a szövettani vizsgálatok az egyedüliek, amelyek ezt mutatják. Az összes megfigyelt változás nem kapcsolódik hatékony neuromuszkuláris transzmisszióhoz (NMT), amit csak az eredeti, sokkal progresszívebb szinapszis helyreállítása garantál. A legtöbb esetben a becslések szerint az NMJ még mindig BTA-val impregnálva van, és ezért nem teljesen helyreállították, amikor a kezelés megismétlése szokásos. Ez megmagyarázza, hogy a klinikai gyakorlatban a kemo-denervációs folyamat miért nem mindig tűnik teljesen anatómiailag visszafordíthatónak. Jelenleg nem világos, hogy mely mechanizmusokról van szó: elégtelen érintkezés a reinnervációk és a denervált MF között, a stimulációs rendszer meghibásodása vagy a Schwann-féle peri-szinaptikus sejtek meghibásodása.

A BTA hatásai még mindig nem teljesen ismertek. Szövettani, molekuláris, biokémiai és genetikai elemzések magyarázzák a denervációt és az izomremodellációt összekötő jelenségeket, az izomsorvadás leírásával, a szarkomer szerkezet változásával, az intramuszkuláris lipidsejtek, gyulladásos sejtek vagy kollagéntartalom növekedésével, amelyek felelősek a kontraktilis csökkenésért. szövet, és ezért a motor véglemez (MEP) számában. Sajnos ezek a szövettani adatok nem extrapolálhatók emberekre vagy nem használhatók fel ismételten nyomon követésre. Jelenleg nem ismert, hogy az egészséges izmok állatmodellekben ugyanúgy viselkednek-e, mint az emberi görcsös izmok, és azt sem, hogy ez utóbbiakat hogyan lehet klinikai rutinban tanulmányozni.

Ezért nem kivételes, hogy az ugyanabba az izomba adott ismételt injekciók esetén a kezdeti terápiás hatások kikerülnek, így a dózisok néhányszoros emelésére kényszerülnek anélkül, hogy akár a görcsösség, akár a kezelés időtartama tekintetében eredményt kapnánk. A BTA hatása idővel elhalványulhat, és a klinikai kép bonyolult neuro-ortopédiai változásai miatt új stratégiák alkalmazását indokolja, mint például a dózisok növelése, amelyek nem mindig elhanyagolhatók. Nincs konkrét javaslat a továbblépésre, mivel a helyzetek változatosak és összetettek.

A szakirodalom, a tapasztalataink és az osztályunkon évek óta követett betegek vallomásai hozzájárultak ezekhez a kérdésekhez: hogyan magyarázható a BTA-kezelésre adott válasz hiánya a kezdeti hatásosság, illetve a dózisok esetenkénti megkétszerezése/háromszorozása után? Van-e a vizsgálónak olyan paramétere, amely képes a lehető legpontosabban megközelíteni a BTA-mechanizmust, hogy megvizsgálja annak variációit és korrelálja azokat a hagyományos skáláink által megállapított klinikai válaszreakciókkal? Továbbmenve belegondolhatunk-e abba, hogy létezik-e olyan eszköz, amely megjósolhatja ennek a kezelésnek a hatékonyságát, és így döntési táblázatokat hozhat létre, amelyek támogathatják az orvosokat a praxisukban? A gyakorlatban a spaszticitás és annak alakulása a kezelés során nem mindig könnyű a gyakran összetett klinikai képre tekintettel, és könnyen használhatók olyan klinikai skálák, mint a MAS, Tardieu. Ezek korlátozott ordinális értékeken alapulnak, amelyek átlagát gyakran referenciaként használják a betegkövetés során. Jogszerű megkérdőjelezni e skálák relevanciáját és objektivitását. A MAS könnyen és gyorsan használható, kielégítő belső értékelői megbízhatósággal; A bírák közötti reprodukálhatósága azonban továbbra is megkérdőjelezhető. A szakirodalomban javasoltak néhány eszközt a spaszticitás izomtónus-változásainak számszerűsítésére és ezek módosítására a BTA által végzett farmakológiai kezelést követően, és úgy tűnik, hogy ezek függetlenek az értékelőtől. Az alábbi tulajdonságok érdekelnek: elektrofiziológiai az EMG-ben a neurográfia vizsgálatával és a H és F reflex viszkoelasztikus elasztográfiával és a myotonnal, mechanikai a mechanográfiában szerkezeti ultrahangvizsgálatban (61-63) és MRI-ben. Ezekkel az eszközökkel kapcsolatban azonban jelenleg nincsenek ajánlások. Kulcsfontosságúnak tűnik, hogy gyakorlatunkban, mint fizikai orvosok és rehabilitációs orvosok egy kvantitatív, reprodukálható értékelést javasoljunk, amely képes elvonatkoztatni az értékelő szubjektivitásától.

A Stålberg és Ekstedt által 1963-ban bevezetett, egyszálú EMG (SFEMG) tanulmányozása lehetővé tette az MU-n belüli NMT és MF átrendeződését befolyásoló kóros folyamat megértését. A myasthenia gravis legérzékenyebb diagnosztikai tesztjeként ismerték el, pontosabban az okuláris myasthenia gravisban vagy az atipikus formákban, amelyekre a hagyományos ismétlődő stimulációs tesztek ritkán bizonyulnak. Ezt a technikát az elülső szarv defektusaiban is alkalmazták. Lehetővé tette a krónikus részleges denerváció elvének alátámasztását amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) és fejlődésének nyomon követését. Az SFEMG két fő paramétere a jitter és a rostsűrűség (FD), amelyekhez emlékeztetni kell az NMT-vel kapcsolatban. adott.

A vezikulumban lévő acetilkolin mennyisége az alapegységnek vagy kvantumnak felel meg; normál esetben az NMJ-n olyan mennyiségben szabadul fel, amely elegendő ahhoz, hogy a motorlemez potenciálja akciós potenciált (AP) generáljon, és ezáltal izom-összehúzódást generáljon: ezt biztonsági tényezőnek nevezik. Vannak azonban normális eltérések a motorlemez potenciál amplitúdójában és az AP-t generáló küszöb eléréséhez szükséges idő változékonyságában: az NMT potenciálok közötti intervallumának ezek a különböző változásai így alkotják a jittert. Ez a változás normál alanynál általában nagyon rövid, körülbelül 4 mikroszekundum. Ez a paraméter tehát tükrözi a membrán állapotát és az acetilkolin felszabadulását a motorlemezen belül. Ha az NMT nagyon megváltozott, átviteli blokkok lehetnek.

A második diagnosztikai érdeklődés az FD vizsgálata, melynek növekedése a reinnervációs folyamatok során (például idegmetszet után), de izomdisztrófiák során is megfigyelhető. Információt nyújt az MU-n belüli izomrostok típusáról, amely megfelel az izombiopsziával meghatározott "csoportosításnak". A normál FD körülbelül 1,5 rost felvételenként, de az életkortól és a vizsgált izomtól függően változik. Idegkárosodás esetén a denervált rostok, majd a reinnerált, valamint a tönkremenetel alatt lévő rostok elválik a motorlemezüktől, ami a jitter átmeneti megnyúlását eredményezi, ami normalizálódik (néha hosszabb ideig tart). mint egy év). Másodszor, a nyomozók tanúi az FD növekedésének, amely hosszú távon magas szinten tartható.

Ha a Jitter az NMT blokkolásának tanúja, akkor számunkra releváns eszköznek tűnik a BTA eredet akciójának tükrözésére. Számos tudományos cikk foglalkozott a BTA szisztémás terjedésének szubklinikai megnyilvánulásainak állításával vagy cáfolásával, ami a kezdeti injekció helyétől távoli izmok jitter elongációját alkalmazza. Kevesen érdeklődtek a kezelt izomban lévő egyetlen rost paramétereinek alakulása iránt, kivéve a BTA-val kezelt blepharospasmusban vagy hemifacialis görcsben szenvedő betegek szem orbicularis izomzatán végzett munkát. A terápiás hatékonyság csúcsán a jitter volt szignifikánsan a legmagasabb, és az akaratlan mozgások ismétlődése, így a hatékonyság csökkenése korrelált a normalizálódásával. Ezen túlmenően, kivéve a munkánk problémájától túlságosan távol álló, érdekes és releváns esztétikai területeket, nincs publikáció, amely korrelálná az elektrofiziológiai paraméterekkel kezelt izom kumulatív dózishatását.

Klinikai megfigyeléseink bizonyos injekciók hatástalanságára olyan betegeknél, akik általában reagálnak, és elektrofiziológiás, az injekciótól távol maradó jitter és FD paraméterek alapján (ami az MNT-elzáródás fennmaradását sugallja), kétségbe vontak bennünket az on- helyszín újraművelet. A paraklinikus eszköz helye, amely ennek a küszöbértéknek az elérését mutatja, érdekesnek tűnik, hogy elkerüljük a túlzott és hatástalan dózisok növelését egy kellően denervált izom esetében, és a lehető legjobban el tudja osztani ezt a maximálisan engedélyezett dózist az érintett izmokban, elkerülve lehetséges káros hatások és jelentős többletköltség.

Jelen előtanulmány célja a „jitter és FD” elektrofiziológiai paraméterek kinetikája tanulmányozása SFEMG-ben BTA-kezelés során agyvérzés utáni hemiplegikus betegeknél, görcsös egy könyökhajlító izomban (például elülső brachialis, biceps brachialis izomzat), attól függően, hogy az elsődleges ill. többszörös injekciós státuszban, annak érdekében, hogy rávilágítsunk ennek a kezelésnek az NMT-re gyakorolt ​​maradék hatására. Objektív, szabványosított eszköz, amely képes pontosan számszerűsíteni az NMT blokkolását azáltal, hogy csökkenti az acetilkolin felszabadulását a BTA-val kezelt izom szinapszisában. Ha ez az eszköz hatékonynak bizonyulna, akkor egy jövőbeni munkában lehetővé tenné a BTA terápiás hatását potenciálisan előrejelző abakuszok megvalósítását, és így indokolttá tenné egy görcsös izom életének adott szakaszában új intézkedések megtételét (terápiás ablak, injekciós minták felülvizsgálata). Az SFEMG-elemzés az ultrahangos nyomkövetéssel párosulva része a betegek és családtagjaik számára szükséges technológiák fejlesztésével és bevezetésével foglalkozó tudományágunk dinamikájának.

Feltételezéseink a következők:

• A BTA egyetlen injekció után jitter megnyúlást és FD növekedést okoz a könyökhajlító izomban
• A jitter szignifikánsan hosszabb a „többszöri injekciót kapó” alanyoknál (halmozott dózis > 400 NE egy könyökhajlító izomban (bicepsz brachialis, anterior brachialis), mint az elsődleges injekciót kapott alanyoknál
• A jitter megnyúlása maximális-e a kezelés hatékonyságának csúcsán (4-6 héten belüli értékelés), és hajlamos-e normalizálódni az injekció beadásától távol (3 hónap-6 hónap)
• A Jitter-FD értékek és a BTA MAS skálával becsült terápiás hatékonysága között összefüggés van a kiválasztott könyökhajlító izomban.