Variabilidade dos potenciais únicos de fibra de um músculo espástico tratado com toxina botulínica (JITTOX)

O AVC é uma condição frequente, grave e incapacitante. A espasticidade interfere no padrão motor clássico e reflete atividades motoras reflexas normalmente inibidas pelo sistema nervoso central. Este termo refere-se mais frequentemente a um distúrbio que causa um aumento de velocidade dependente do reflexo de alongamento tônico associado a um aumento dos reflexos do tendão. Cerca de 30% dos pacientes são acometidos e isso pode ocorrer a curto, médio e longo prazo após o AVC. Parece que, quanto mais graves forem as deficiências motoras e sensoriais iniciais, maior a probabilidade de desenvolver um padrão de espasticidade. O padrão mais clássico do membro superior (MS) é o de uma rotação interna do aduto do ombro acoplado a um flessum do cotovelo, punho e dedos. Aproximadamente 79% dos pacientes espásticos em UL apresentam flessum do cotovelo, envolvendo em diferentes graus os músculos flexores do cotovelo (braquial anterior, bíceps braquial). A espasticidade e o seu impacto neuro-ortopédico, juntamente com a atrofia muscular, a contratura articular, as dores decorrentes do encurtamento das fibras musculares e ligamentares, dificultam significativamente a progressão da reabilitação, a reinserção social, a realização das atividades da vida diária e a qualidade de vida.

O tratamento recomendado da espasticidade após AVC envolve programas de reabilitação multidisciplinar associados ao tratamento com toxina botulínica A (BTA). Apesar disso, a dose injetada nesse músculo acaba sendo mais dependente da experiência, sentimentos e hábitos do médico solicitante. Alguns estudos fornecem uma estrutura segura para doses crescentes, mas ainda é possível a falha do tratamento por falta de ar em pacientes com resposta inicial.

A BTA por bloquear a junção neuromuscular (NMJ) é uma fonte de desnervação na fibra muscular (MF), que provoca a ativação de uma serina protease, a uroquinase. Isso degrada os componentes da lâmina muscular basal, fazendo com que as terminações nervosas brotem. O termo brotamento refere-se ao fenômeno de reinervação colateral por fibras adjacentes de locais nodais (nódulos de Ranvier), terminais e ultraterminais, tornando possível assegurar temporariamente a função das sinapses parentais paralisadas pela BTA. Assim, inicialmente, entre 3 e 7 dias, a rebrota nodal é responsável pelo desenvolvimento dos chamados MNJs "imaturos". Então, secundariamente, entre 4 a 8 semanas, a sinapse original começa sua recuperação através do desenvolvimento de reinervações terminais, paralelas à regressão do recrescimento nodal. Isso explica clinicamente o aumento da espasticidade à distância do tratamento e as alterações estruturais nas unidades motoras (UM), geralmente observadas após cerca de 12 semanas. Comparados aos músculos saudáveis ​​(ou ingênuos) neste tratamento, os músculos induzidos por BTA desenvolvem fibras nervosas semelhantes à amielina com mais colaterais e são caracterizados pelo aparecimento de reinervações não colaterais ou nodais. Qualquer unidade motora (MU) é normalmente composta de MF do mesmo tipo. A adição de MFs desnervados adjacentes leva a uma reestruturação da UM, o que leva à sua modificação funcional.

Embora seja amplamente aceito que o efeito do BTA é temporário e reversível e que a recuperação muscular funcional é assim permitida por meio da restauração da JNM, remodelamento e miogênese induzida; alguns estudos mostram que seus efeitos persistem à distância da injeção. De fato, seja logo após a injeção, vários meses ou até um ano depois, há mudanças na conformação das calhas sinápticas (comprimento, largura, profundidade e áreas), com aumento do número de receptores de nicotina para Ach (ACHR) e, finalmente, um desenvolvimento de reinervações nodais contínuas ao longo do tempo. Atualmente, os estudos histológicos são os únicos que mostram isso. Todas as alterações observadas não estão associadas a uma transmissão neuromuscular (NMT) efetiva, que só é garantida pela restauração da sinapse original, muito mais progressiva. Na maioria dos casos, estima-se que a JNM ainda esteja em impregnação com BTA e, portanto, incompletamente restaurada numa altura em que é habitual repetir este tratamento. Isso explica porque, na prática clínica, o processo de quimiodesnervação nem sempre parece totalmente reversível anatomicamente. No momento não está claro quais mecanismos estão envolvidos: contato insuficiente entre reinervações e MF desnervado, falha do sistema de estimulação ou falha das células peri-sinápticas de Schwann.

Os efeitos do BTA ainda não são completamente compreendidos. Análises histológicas, moleculares, bioquímicas e genéticas explicam os fenômenos que associam a desnervação ao remodelamento muscular, com descrição de atrofia muscular, alteração da estrutura do sarcômero, aumento de células lipídicas intramusculares, células inflamatórias ou colágeno, responsáveis ​​pela redução da contração tecido e, portanto, no número de placa motora (MEP). Infelizmente, esses dados histológicos não podem ser extrapolados para humanos ou usados ​​repetidamente para acompanhamento. Atualmente, não se sabe se os músculos saudáveis ​​em modelos animais se comportam da mesma forma que os músculos espásticos humanos, nem como estudar estes últimos na rotina clínica.

Portanto, não é excepcional que após injeções repetidas no mesmo músculo, haja um escape dos efeitos terapêuticos iniciais, obrigando a aumentar algumas vezes as doses sem obter resultados nem na espasticidade nem na duração do tratamento. O efeito da BTA pode desaparecer com o tempo e alterações neuro-ortopédicas complexas no quadro clínico, justificando a utilização de novas estratégias como o aumento das doses, que nem sempre podem ser desprezíveis. Não há recomendação específica de como proceder, pois as situações são diversas e complexas.

A literatura, a nossa experiência e os testemunhos de doentes acompanhados no nosso serviço há muitos anos têm contribuído para estas questões: como explicar a falta de resposta ao tratamento com BTA, após eficácia inicial e após por vezes duplicar/triplicar as doses? Teria o investigador um parâmetro capaz de aproximar o máximo possível do mecanismo BTA para estudar suas variações e correlacioná-las com a resposta clínica estabelecida por nossas escalas convencionais? Indo além, podemos mesmo considerar que pode haver uma ferramenta que possa prever a eficácia desse tratamento e, assim, estabelecer gráficos de tomada de decisão que possam apoiar os médicos em sua prática? Na prática, a avaliação da espasticidade e sua evolução durante esse tratamento nem sempre é fácil diante dos quadros clínicos muitas vezes complexos e utiliza prontamente escalas clínicas como MAS, Tardieu. Estes são baseados em valores ordinais restritos, cuja média é frequentemente utilizada como referência no acompanhamento dos pacientes. É lícito questionar a relevância e objetividade dessas escalas. O MAS é fácil e rápido de usar com confiabilidade intra-avaliador satisfatória; no entanto, sua reprodutibilidade entre juízes permanece questionável Na literatura, algumas ferramentas para quantificar as alterações do tônus ​​muscular na espasticidade e sua modificação após o manejo farmacológico pela BTA são propostas e parecem ser independentes do avaliador. Eles estão interessados ​​nas seguintes propriedades: eletrofisiológicas em EMG com o estudo da neurografia e reflexo H e F viscoelástico em elastografia e com mioton, mecânica em mecanografia estrutural em ultra-sonografia (61-63) e MRI. No entanto, não há recomendações sobre essas ferramentas no momento. Parece fundamental propor em nossa prática como médicos de medicina física e reabilitação uma avaliação quantitativa, reprodutível, capaz de se abstrair da subjetividade do avaliador.

O estudo da EMG de fibra única (SFEMG), técnica introduzida em 1963 por Stålberg e Ekstedt, permitiu compreender o processo patológico de afetar o rearranjo do NMT e do MF dentro da UM. Tem sido reconhecido como o teste diagnóstico mais sensível na miastenia gravis, mais especificamente na miastenia gravis ocular ou em formas atípicas para as quais os testes convencionais de estimulação repetitiva raramente são comprovados. Essa técnica também tem sido usada em defeitos do corno anterior. Permitiu apoiar o princípio da desnervação parcial crónica na esclerose lateral amiotrófica (ELA) e acompanhar a sua evolução. dado.

A quantidade de acetilcolina contida em uma vesícula corresponde à unidade básica ou quantum; normalmente liberado na JNM em quantidade suficiente para que um potencial de placa motora gere um potencial de ação (PA) e, portanto, uma contração muscular: isso é chamado de fator de segurança. No entanto, existem variações normais na amplitude do potencial da placa motora e variabilidade no tempo que leva para atingir o limiar gerador do PA: essas diferentes variações no intervalo interpotencial do NMT constituem, portanto, o jitter. Essa variação costuma ser muito curta no sujeito normal, cerca de 4 microssegundos. Este parâmetro reflete, portanto, o estado da membrana e a liberação de acetilcolina dentro da placa motora. Se o NMT estiver muito alterado pode haver bloqueios de transmissão.

O segundo interesse diagnóstico é o estudo da DF, cujo aumento é observado durante os processos de reinervação (após a secção do nervo, por exemplo), mas também durante as distrofias musculares. Fornece informações sobre o tipo de fibras musculares dentro da UM equivalente ao “agrupamento” determinado pela biópsia muscular. O FD normal é de cerca de 1,5 fibras por registro, mas varia com a idade e o músculo estudado. Em caso de lesão nervosa, as fibras desnervadas, então reineradas e em processo de destruição, separam-se da sua placa motora, resultando num alongamento temporário do jitter, que tende a normalizar (por vezes com uma duração superior a de um ano). Em segundo lugar, o investigador está testemunhando um aumento no DF que pode ser mantido em um nível alto a longo prazo.

Se o Jitter é o testemunho do bloqueio do NMT, então parece-nos ser uma ferramenta relevante para a reflexão da ação de origem do BTA. Muitos artigos científicos se concentraram em afirmar ou refutar manifestações subclínicas da disseminação sistêmica da BTA usando alongamento de jitter em músculos distantes do local de injeção inicial. Poucos se interessaram pela evolução dos parâmetros da fibra isolada dentro do próprio músculo tratado, exceto pelo trabalho do músculo orbicular do olho em pacientes com blefaroespasmo ou espasmo hemifacial tratados com BTA. No pico da eficácia terapêutica, o jitter foi significativamente maior e a recorrência de movimentos involuntários e, portanto, a diminuição da eficácia foi correlacionada com a sua normalização. Além disso, exceto nos campos da estética, de interesse e relevância muito distantes do problema de nosso trabalho, não há publicação que correlacione o efeito cumulativo da dose no próprio músculo tratado com parâmetros eletrofisiológicos.

Nossas observações clínicas da ineficácia de certas injeções em pacientes que geralmente são responsivos e eletrofisiológicas com base em parâmetros de jitter e FD permanecendo altos à distância da injeção (sugerindo a persistência do bloqueio MNT) nos levaram a duvidar da relevância científica de um on- reoperação local. A colocação de uma ferramenta paraclínica, testemunhando o alcance deste limiar, parece assim interessante para evitar o aumento de doses excessivas e ineficazes num músculo suficientemente desnervado e poder distribuir o melhor possível esta dose máxima autorizada nos músculos envolvidos evitando potenciais efeitos adversos e um custo adicional significativo.

Este estudo preliminar visa estudar a cinética dos parâmetros eletrofisiológicos "jitter e FD" em SFEMG durante o tratamento BTA em pacientes hemiplégicos após acidente vascular cerebral, espástico em um músculo flexor do cotovelo (como braquial anterior, músculos bíceps braquial), dependendo da função primária ou status de multi-injeção, a fim de destacar o efeito residual desse tratamento na NMT. É um meio objetivo e padronizado, capaz de quantificar com precisão o bloqueio da NMT por diminuir a liberação de acetilcolina na sinapse do músculo tratado com BTA. Caso essa ferramenta se mostrasse eficaz, permitiria em um trabalho futuro a realização de ábacos potencialmente preditivos do efeito terapêutico da BTA e assim justificar novas ações a serem tomadas em um determinado momento da vida de um músculo espástico (janela terapêutica, revisão dos padrões de injeção). A análise SFEMG aliada ao rastreamento ultrassonográfico faz parte da dinâmica de nossa disciplina no desenvolvimento e implementação de tecnologias para pacientes e seus familiares.

Nossas suposições são as seguintes:

• BTA causa alongamento do jitter e aumento do FD no músculo flexor do cotovelo após uma única injeção
• O jitter é significativamente maior em indivíduos com "multi-injeção" (dose cumulativa > 400 UI em um músculo flexor do cotovelo (bíceps braquial, braquial anterior) em comparação com indivíduos com injeção primária
• O alongamento do Jitter é máximo no pico da eficácia do tratamento (avaliação em 4-6 semanas) e tenderá a normalizar à distância da injeção (3 meses-6 meses)
• Existe correlação entre os valores do Jitter-FD e a eficácia terapêutica da BTA estimada pela escala MAS no músculo flexor do cotovelo escolhido.