Variation af de unikke fiberpotentialer i en spastisk muskel behandlet med botulinumtoksin (JITTOX)

Slagtilfælde er en hyppig, alvorlig og invaliderende tilstand. Spasticitet griber ind i det klassiske motoriske mønster og afspejler refleksmotoriske aktiviteter, der normalt hæmmes af centralnervesystemet. Dette udtryk refererer oftest til en lidelse, der forårsager en hastighedsforøgelse afhængig af den toniske strækrefleks forbundet med en stigning i senereflekser. Omkring 30 % af patienterne er ramt, og dette kan forekomme på kort, mellemlang og lang sigt efter slagtilfælde. Det ser ud til, at jo mere alvorlige de indledende motoriske og sensoriske svækkelser er, desto mere sandsynligt er det at udvikle et mønster af spasticitet. Det mest klassiske øvre lemmer (UL) mønster er en intern adduktum rotation af skulderen koblet til en flessum af albue, håndled og fingre. Cirka 79% af spastiske patienter på UL har en albue flessum, der i forskellige grader involverer albue flexor musklerne (anterior brachialis, biceps brachialis). Spasticitet og dens neuro-ortopædiske påvirkning, sammen med muskelatrofi, ledkontraktur, smerter som følge af afkortning af muskelfibre og ledbånd, hæmmer i betydelig grad progressionen af ​​rehabilitering, social reintegration, udøvelse af daglige aktiviteter og livskvalitet.

Anbefalet behandling af spasticitet efter slagtilfælde involverer multidisciplinære rehabiliteringsprogrammer forbundet med botulinumtoksin A (BTA) behandling. På trods af dette er den dosis, der injiceres i denne muskel, i sidste ende mere afhængig af den henvisende læges erfaringer, følelser og vaner. Nogle undersøgelser giver en sikker ramme for at øge doser, men behandlingssvigt på grund af åndenød hos patienter, der reagerer i starten, er stadig muligt.

BTA ved at blokere den neuromuskulære forbindelse (NMJ) er en kilde til denervering i muskelfibre (MF), som forårsager aktiveringen af ​​en serinprotease, urokinase. Dette nedbryder komponenterne i det basale muskelblad, hvilket får nerveenderne til at spire. Udtrykket spiring refererer til fænomenet med kollateral reinnervation af tilstødende fibre fra nodale (Ranvier-knuder), terminale og ultraterminale steder, hvilket gør det muligt midlertidigt at sikre funktionen af ​​forældresynapser lammet af BTA. Således er nodal genvækst i starten, mellem 3 og 7 dage, ansvarlig for udviklingen af ​​såkaldte "umodne" NMJ'er. Derefter, sekundært, mellem 4 til 8 uger, begynder den oprindelige synapse sin genopretning gennem udvikling af terminale reinnervationer, parallelt med regression af nodal genvækst. Dette forklarer klinisk stigningen i fjernspasticitet ved behandling og strukturelle ændringer i motoriske enheder (MU), normalt observeret efter ca. 12 uger. Sammenlignet med sunde (eller naive) muskler i denne behandling, udvikler BTA-inducerede muskler amyelinlignende nervefibre med mere kollateral og er karakteriseret ved forekomsten af ​​ikke-kollaterale eller nodale reinnervationer. Enhver motorenhed (MU) består normalt af MF af samme type. Tilføjelsen af ​​tilstødende denerverede MF'er fører til en omstrukturering af UM, hvilket førte til dens funktionelle modifikation.

Selvom det er almindeligt accepteret, at virkningen af ​​BTA er midlertidig og reversibel, og at funktionel muskelgendannelse således tillades gennem genoprettelse af NMJ, remodellering og induceret myogenese; nogle undersøgelser viser, at dets virkninger varer ved i en afstand fra injektionen. Faktisk, uanset om det er direkte efter injektion, flere måneder eller endda et år senere, er der ændringer i konformationen af ​​synaptiske tagrender (længde, bredde, dybder og områder), med en stigning i antallet af nikotinreceptorer for Ach (ACHR) og endelig en udvikling af kontinuerlige nodale reinnervationer over tid. På nuværende tidspunkt er histologiske undersøgelser de eneste, der har vist dette. Alle de observerede ændringer er ikke forbundet med en effektiv neuromuskulær transmission (NMT), som kun er garanteret ved genoprettelse af den oprindelige, meget mere progressive synapse. I de fleste tilfælde vurderes det, at NMJ stadig er under imprægnering med BTA og derfor ufuldstændigt restaureret på et tidspunkt, hvor det er normalt at gentage denne behandling. Dette forklarer, hvorfor kemo-denerveringsprocessen i klinisk praksis ikke altid virker helt anatomisk reversibel. På nuværende tidspunkt er det ikke klart, hvilke mekanismer der er involveret: utilstrækkelig kontakt mellem reinnerveringer og denerveret MF, svigt af stimuleringssystemet eller svigt af Schwanns peri-synaptiske celler.

Virkningerne af BTA er stadig ufuldstændigt forstået. Histologiske, molekylære, biokemiske og genetiske analyser forklarer de fænomener, der forbinder denervering med muskelremodellering, med en beskrivelse af muskelatrofi, en ændring i sarkomerstruktur, en stigning i intramuskulære lipidceller, inflammatoriske celler eller kollagenindhold, der er ansvarlige for en reduktion af kontraktiliteten. væv og derfor i antallet af motorende plade (MEP). Desværre kan disse histologiske data ikke ekstrapoleres til mennesker eller bruges gentagne gange til opfølgning. I øjeblikket vides det ikke, om sunde muskler i dyremodeller opfører sig på samme måde som menneskelige spastiske muskler, eller hvordan man studerer sidstnævnte i klinisk rutine.

Det er derfor ikke usædvanligt, at der efter gentagne injektioner i den samme muskel er en undslippelse af de indledende terapeutiske virkninger, hvilket tvinger doserne til at øges et par gange uden at opnå resultater hverken på spasticitet eller på behandlingens varighed. Effekten af ​​BTA kan falme over tid og komplekse neuro-ortopædiske ændringer i det kliniske billede, hvilket retfærdiggør brugen af ​​nye strategier såsom stigende doser, som måske ikke altid er ubetydelige. Der er ingen specifik anbefaling om, hvordan man skal gå videre, da situationerne er mangfoldige og komplekse.

Litteraturen, vores erfaringer og vidneudsagn fra patienter, der er fulgt i vores afdeling i mange år, har bidraget til disse spørgsmål: hvordan kan man forklare den manglende respons på BTA-behandling, efter indledende effekt og efter nogle gange at fordoble/tredoble doserne? Ville investigator have en parameter, der er i stand til at nærme sig BTA-mekanismen så tæt som muligt for at studere dens variationer og korrelere dem med den kliniske respons, der er etableret af vores konventionelle skalaer? Ved at gå videre, kan vi overhovedet overveje, at der kan være et værktøj, der kan forudsige effektiviteten af ​​denne behandling og dermed etablere beslutningsskemaer, der kan støtte læger i deres praksis? I praksis er vurderingen af ​​spasticitet og dens udvikling under denne behandling ikke altid let i lyset af de ofte komplekse kliniske billeder og bruger let kliniske skalaer som MAS, Tardieu. Disse er baseret på begrænsede ordinalværdier, hvis middelværdi ofte bruges som reference i patientopfølgningen. Det er lovligt at stille spørgsmålstegn ved relevansen og objektiviteten af ​​disse skalaer. MAS er nem og hurtig at bruge med tilfredsstillende intra-evaluator pålidelighed; dog er dets reproducerbarhed mellem dommere stadig tvivlsom I litteraturen er nogle værktøjer til at kvantificere muskeltonusændringer i spasticitet og deres modifikation efter farmakologisk styring af BTA foreslået og synes at være uafhængige af evaluatoren. De er interesserede i følgende egenskaber: elektrofysiologisk i EMG med studiet af neurografi og H- og F-refleks viskoelastisk i elastografi og med myoton, mekanisk i mekanografi strukturel i ultralyd (61-63) og MR. Der er dog ingen anbefalinger vedrørende disse værktøjer på nuværende tidspunkt. Det forekommer afgørende inden for vores praksis som fysisk medicin og rehabiliteringslæger at foreslå en kvantitativ, reproducerbar evaluering, der er i stand til at abstrahere sig selv fra evaluatorens subjektivitet.

Studiet af enkeltfiber-EMG (SFEMG), en teknik introduceret i 1963 af Stålberg og Ekstedt, har gjort det muligt at forstå den patologiske proces med at påvirke NMT- og MF-omlejring i MU. Det er blevet anerkendt som den mest følsomme diagnostiske test i myasthenia gravis, mere specifikt i okulær myasthenia gravis eller i atypiske former, for hvilke konventionelle gentagne stimulationstests sjældent er bevist. Denne teknik er også blevet brugt ved forreste horndefekter. Det har gjort det muligt at understøtte princippet om kronisk partiel denervering i amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og at overvåge dens udvikling. De to hovedparametre i SFEMG er jitter og fiberdensitet (FD), for hvilke nogle påmindelser om NMT bør være givet.

Mængden af ​​acetylcholin indeholdt i en vesikel svarer til baseenheden eller kvanten; normalt frigivet ved NMJ i en mængde, der er tilstrækkelig til, at et motorpladepotentiale kan generere et aktionspotentiale (AP) og dermed en muskelkontraktion: dette kaldes sikkerhedsfaktoren. Der er imidlertid normale variationer i amplituden af ​​motorpladepotentialet og variabiliteten i den tid, det tager at nå den tærskel, der genererer AP'en: disse forskellige variationer i det inter-potentiale interval af NMT udgør således jitteren. Denne variation er normalt meget kort i det normale emne, omkring 4 mikrosekunder. Denne parameter afspejler således membrantilstanden og frigivelsen af ​​acetylcholin i motorpladen. Hvis NMT er meget ændret, kan der være transmissionsblokke.

Den anden diagnostiske interesse er studiet af FD, hvor stigningen observeres under reinnervationsprocesser (efter nervesektion for eksempel), men også under muskeldystrofier. Den giver information om typen af ​​muskelfibre i MU svarende til "gruppering" bestemt ved muskelbiopsi. Den normale FD er omkring 1,5 fibre pr. optagelse, men varierer med alder og undersøgt muskel. I tilfælde af nerveskade adskilles de denerverede fibre, der derefter reinneres såvel som dem, der er i færd med at blive ødelagt, fra deres motoriske plade, hvilket resulterer i en midlertidig forlængelse af jitteren, som har tendens til at normaliseres (nogle gange med en varighed på mere end et år). For det andet er efterforskeren vidne til en stigning i FD, der kan fastholdes på et højt niveau på lang sigt.

Hvis Jitter, er vidne til blokeringen af ​​NMT, så forekommer det os at være et relevant værktøj til afspejling af BTA-oprindelseshandlingen. Mange videnskabelige artikler har fokuseret på at hævde eller modbevise subkliniske manifestationer af den systemiske spredning af BTA ved hjælp af jitterforlængelse i muskler langt fra det oprindelige injektionssted. Få har været interesseret i udviklingen af ​​parametrene for den enkelte fiber i selve den behandlede muskel, bortset fra arbejde på øjets orbikulære muskel hos patienter med blefarospasme eller hemifacial spasmer behandlet med BTA. På toppen af ​​terapeutisk effekt var jitter signifikant den højeste og gentagelsen af ​​ufrivillige bevægelser, og derfor var faldet i effektivitet korreleret med dets normalisering. Derudover er der, bortset fra inden for æstetik, af interesse og relevans for langt væk fra problemet med vores arbejde, ingen publikation, der korrelerer den kumulative dosiseffekt i selve musklen behandlet med elektrofysiologiske parametre.

Vores kliniske observationer af ineffektiviteten af ​​visse injektioner hos patienter, som sædvanligvis responderer og elektrofysiologiske baseret på jitter- og FD-parametre, der forbliver høje i en afstand fra injektionen (hvilket tyder på, at MNT-blokering fortsætter) fik os til at tvivle på den videnskabelige relevans af en på- genoperation på stedet. Stedet for et paraklinisk værktøj, der er vidne til, at denne tærskel er nået, synes derfor interessant at undgå stigningen af ​​overdrevne og ineffektive doser på en tilstrækkeligt denerveret muskel og for at kunne fordele så godt som muligt denne maksimalt tilladte dosis i involverede muskler ved at undgå potentielle negative virkninger og en betydelig meromkostning.

Denne foreløbige undersøgelse har til formål at studere kinetikken af ​​de elektrofysiologiske parametre "jitter og FD" i SFEMG under BTA-behandling hos hemiplegiske patienter efter slagtilfælde, spastiske på den ene albue flexor muskel (såsom anterior brachialis, biceps brachialis muskler), afhængigt af den primære eller multi-injiceret status, for at fremhæve den resterende effekt af denne behandling på NMT. Det er et objektivt, standardiseret middel, der er i stand til nøjagtigt at kvantificere blokeringen af ​​NMT ved at reducere frigivelsen af ​​acetylcholin i synapsen af ​​muskler behandlet med BTA. Hvis dette værktøj viste sig at være effektivt, ville det i et fremtidigt arbejde muliggøre realiseringen af ​​kulrame, der potentielt kan forudsige den terapeutiske effekt af BTA og dermed retfærdiggøre nye handlinger, der skal tages på et givet tidspunkt i en spastisk muskels liv (terapeutisk vindue, revision af injektionsmønstre). SFEMG-analyse kombineret med ultralydsporing er en del af dynamikken i vores disciplin om udvikling og implementering af teknologier til patienter og deres familier.

Vores antagelser er som følger:

• BTA forårsager jitterforlængelse og FD-stigning i albuebøjningsmuskel efter en enkelt injektion
• Jitter er signifikant længere hos "multi-injicerede" forsøgspersoner (kumulativ dosis > 400 IE i en albuebøjemuskel (biceps brachialis, anterior brachialisl) sammenlignet med primært injicerede forsøgspersoner
• Er Jitter-forlængelsen maksimal ved maksimal behandlingseffektivitet (evaluering efter 4-6 uger), og vil den have tendens til at normalisere sig i en afstand fra injektionen (3 måneder-6 måneder)
• Der er en sammenhæng mellem Jitter-FD-værdierne og den terapeutiske effekt af BTA estimeret ved hjælp af MAS-skalaen i den valgte albuebøjningsmuskel.