Variabilité des potentiels de fibres uniques d'un muscle spastique traité avec la toxine botulique (JITTOX)

L'AVC est une affection fréquente, grave et invalidante. La spasticité interfère avec le schéma moteur classique et reflète les activités motrices réflexes normalement inhibées par le système nerveux central. Ce terme désigne le plus souvent un trouble qui provoque une augmentation de la vitesse dépendante du réflexe d'étirement tonique associé à une augmentation des réflexes tendineux. Environ 30% des patients sont concernés et cela peut survenir à court, moyen et long terme après un AVC. Il semblerait que plus les déficiences motrices et sensorielles initiales sont graves, plus il est susceptible de développer un schéma de spasticité. Le schéma le plus classique du membre supérieur (UL) est celui d'une rotation d'adductum interne de l'épaule couplée à un flessum du coude, du poignet et des doigts. Environ 79 % des patients spastiques sous UL ont un flessum du coude, impliquant à des degrés divers les muscles fléchisseurs du coude (brachial antérieur, biceps brachial). La spasticité et son retentissement neuro-orthopédique, ainsi que l'atrophie musculaire, les contractures articulaires, les douleurs résultant du raccourcissement des fibres musculaires et des ligaments, entravent considérablement la progression de la rééducation, la réinsertion sociale, la poursuite des activités de la vie quotidienne et la qualité de vie.

La prise en charge recommandée de la spasticité après un AVC implique des programmes de rééducation multidisciplinaires associés au traitement par la toxine botulique A (BTA). Malgré cela, la dose injectée dans ce muscle est finalement plus dépendante de l'expérience, du ressenti et des habitudes du médecin référent. Certaines études fournissent un cadre sûr pour augmenter les doses, mais l'échec du traitement par essoufflement chez les patients initialement répondeurs est toujours possible.

Le BTA en bloquant la jonction neuromusculaire (NMJ) est une source de dénervation dans la fibre musculaire (MF), qui provoque l'activation d'une sérine protéase, l'urokinase. Cela dégrade les composants de la lame musculaire basale, provoquant le bourgeonnement des terminaisons nerveuses. Le terme germination désigne le phénomène de réinnervation collatérale par des fibres adjacentes à partir de sites nodaux (nœuds de Ranvier), terminaux et ultra-terminaux, permettant d'assurer temporairement la fonction des synapses parentales paralysées par la BTA. Ainsi, dans un premier temps, entre 3 et 7 jours, la repousse ganglionnaire est responsable du développement de JNM dites « immatures ». Puis, secondairement, entre 4 à 8 semaines, la synapse originelle entame sa récupération par le développement de réinnervations terminales, parallèlement à la régression de la repousse nodale. Ceci explique cliniquement l'augmentation de la spasticité à distance du traitement et les modifications structurelles des unités motrices (UM), généralement observées après environ 12 semaines. Par rapport aux muscles sains (ou naïfs) dans ce traitement, les muscles induits par la BTA développent des fibres nerveuses de type amyéline avec plus de collatéral et se caractérisent par l'apparition de réinnervations non collatérales ou nodales. Toute unité motrice (UM) est normalement composée de MF de même type. L'ajout de FM dénervées adjacentes conduit à une restructuration du MU, qui a conduit à sa modification fonctionnelle.

Bien qu'il soit largement admis que l'effet de la BTA est temporaire et réversible et que la récupération musculaire fonctionnelle est ainsi permise par la restauration de la NMJ, le remodelage et la myogenèse induite ; certaines études montrent que ses effets persistent à distance de l'injection. En effet, que ce soit directement après l'injection, plusieurs mois voire un an plus tard, on observe des modifications de la conformation des gouttières synaptiques (longueur, largeur, profondeurs et surfaces), avec une augmentation du nombre de récepteurs nicotiniques pour l'Ach (ACHR) et enfin un développement de réinnervations nodales continues dans le temps. A l'heure actuelle, les études histologiques sont les seules à le montrer. Tous les changements observés ne sont pas associés à une transmission neuromusculaire (NMT) efficace, qui n'est garantie que par la restauration de la synapse d'origine, beaucoup plus progressive. Dans la plupart des cas, on estime que la NMJ est encore sous imprégnation de BTA et donc incomplètement restaurée à un moment où il est habituel de répéter ce traitement. Ceci explique pourquoi, en pratique clinique, le processus de chimio-dénervation ne semble pas toujours entièrement réversible anatomiquement. A l'heure actuelle, les mécanismes impliqués ne sont pas clairs : contact insuffisant entre réinnervations et MF dénervé, défaillance du système de stimulation ou défaillance des cellules péri-synaptiques de Schwann.

Les effets du BTA sont encore mal compris. Des analyses histologiques, moléculaires, biochimiques et génétiques expliquent les phénomènes liant la dénervation au remodelage musculaire, avec la description d'une atrophie musculaire, d'une modification de la structure des sarcomères, d'une augmentation des cellules lipidiques intramusculaires, des cellules inflammatoires ou du contenu en collagène, responsables d'une diminution de la contraction contractile. tissus et donc en nombre de plaque d'extrémité moteur (MEP). Malheureusement, ces données histologiques ne peuvent pas être extrapolées à l'homme ou utilisées de manière répétée pour le suivi. Actuellement, on ne sait pas si les muscles sains des modèles animaux se comportent de la même manière que les muscles spastiques humains, ni comment étudier ces derniers en routine clinique.

Il n'est donc pas exceptionnel qu'après des injections répétées dans un même muscle, il y ait échappement des effets thérapeutiques initiaux, obligeant à augmenter les doses quelques fois sans obtenir de résultats ni sur la spasticité ni sur la durée du traitement. L'effet de la BTA peut s'estomper avec le temps et des modifications neuro-orthopédiques complexes du tableau clinique, justifiant le recours à de nouvelles stratégies comme l'augmentation des doses, qui ne sont pas toujours négligeables. Il n'y a pas de recommandation précise sur la manière de procéder, car les situations sont diverses et complexes.

La littérature, notre expérience et les témoignages de patients suivis dans notre service depuis de nombreuses années ont contribué à ces interrogations : comment expliquer l'absence de réponse au traitement BTA, après une efficacité initiale et après avoir parfois doublé/triplé les doses ? L'investigateur aurait-il un paramètre capable d'approcher au plus près le mécanisme BTA afin d'étudier ses variations et de les corréler avec la réponse clinique établie par nos échelles conventionnelles ? En allant plus loin, peut-on même envisager qu'il puisse exister un outil permettant de prédire l'efficacité de ce traitement et ainsi d'établir des grilles d'aide à la décision pouvant accompagner les médecins dans leur pratique ? En pratique, l'évaluation de la spasticité et de son évolution au cours de ce traitement n'est pas toujours aisée compte tenu des tableaux cliniques souvent complexes et utilise volontiers les échelles cliniques type MAS, Tardieu. Celles-ci sont basées sur des valeurs ordinales restreintes, dont la moyenne est fréquemment utilisée comme référence dans le suivi des patients. Il est légitime de s'interroger sur la pertinence et l'objectivité de ces barèmes. MAS est facile et rapide à utiliser avec une fiabilité intra-évaluateur satisfaisante ; cependant sa reproductibilité entre juges reste discutable Dans la littérature, certains outils de quantification des altérations du tonus musculaire dans la spasticité et de leur modification suite à une prise en charge pharmacologique par BTA sont proposés et semblent indépendants de l'évaluateur. Ils s'intéressent aux propriétés suivantes : électrophysiologiques en EMG avec l'étude de la neurographie et des réflexes H et F viscoélastiques en élastographie et avec le myoton, mécaniques en mécanographie structurale en échographie (61-63) et IRM. Cependant, il n'y a pas de recommandations concernant ces outils pour le moment. Il apparaît crucial de proposer dans notre pratique de médecins de médecine physique et de réadaptation une évaluation quantitative, reproductible, capable de s'abstraire de la subjectivité de l'évaluateur.

L'étude de l'EMG à fibre unique (SFEMG), une technique introduite en 1963 par Stålberg et Ekstedt, a permis de comprendre le processus pathologique affectant le réarrangement NMT et MF au sein de l'UM. Elle a été reconnue comme le test diagnostique le plus sensible dans les myasthénies, plus précisément dans les myasthénies oculaires ou dans les formes atypiques pour lesquelles les tests classiques de stimulation répétitive sont rarement éprouvés. Cette technique a également été utilisée dans les malformations de la corne antérieure. Il a permis d'étayer le principe de dénervation partielle chronique dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de suivre son évolution. Les deux principaux paramètres du SFEMG sont le jitter et la densité de fibres (FD), pour lesquels quelques rappels sur la NMT doivent être faits. donné.

La quantité d'acétylcholine contenue dans une vésicule correspond à l'unité de base ou quantum ; normalement libéré au NMJ en quantité suffisante pour qu'un potentiel de plaque motrice génère un potentiel d'action (PA) et donc une contraction musculaire : c'est ce qu'on appelle le facteur de sécurité. Cependant, il existe des variations normales de l'amplitude du potentiel de la plaque moteur et une variabilité du temps nécessaire pour atteindre le seuil générant le PA : ces différentes variations de l'intervalle interpotentiel du NMT constituent ainsi la gigue. Cette variation est généralement très courte chez le sujet normal, de l'ordre de 4 microsecondes. Ce paramètre reflète donc l'état de la membrane et la libération d'acétylcholine au sein de la plaque motrice. Si le NMT est très altéré, il peut y avoir des blocages de transmission.

Le deuxième intérêt diagnostique est l'étude de la DF dont l'augmentation est observée lors des processus de réinnervation (après section nerveuse par exemple) mais aussi lors des dystrophies musculaires. Il fournit des informations sur le type de fibres musculaires au sein de l'UM équivalent à un "groupement" déterminé par biopsie musculaire. La FD normale est d'environ 1,5 fibres par enregistrement mais varie selon l'âge et le muscle étudié. En cas d'atteinte nerveuse, les fibres dénervées, puis réinnervées ainsi que celles en voie de destruction, se séparent de leur plaque motrice, entraînant un allongement temporaire de la gigue, qui tend à se normaliser (parfois avec une durée plus d'un an). Deuxièmement, l'enquêteur assiste à une augmentation de la FD qui peut être maintenue à un niveau élevé sur le long terme.

Si le Jitter, est le témoin du blocage du NMT, alors il nous semble être un outil pertinent pour la réflexion de l'action d'origine BTA. De nombreux articles scientifiques se sont concentrés sur l'affirmation ou la réfutation des manifestations subcliniques de la propagation systémique du BTA en utilisant l'allongement de la gigue dans les muscles éloignés du site d'injection initial. Peu se sont intéressés à l'évolution des paramètres de la fibre unique au sein du muscle lui-même traité, à l'exception des travaux sur le muscle orbiculaire de l'œil chez les patients atteints de blépharospasme ou de spasme hémifacial traités par BTA. Au pic d'efficacité thérapeutique, la gigue était significativement la plus élevée et la récurrence des mouvements involontaires et donc la diminution de l'efficacité était corrélée à sa normalisation. De plus, sauf dans les domaines de l'esthétique, d'intérêt et de pertinence trop éloignés de la problématique de notre travail, il n'existe aucune publication corrélant l'effet de dose cumulée au sein même du muscle traité avec des paramètres électrophysiologiques.

Nos observations cliniques de l'inefficacité de certaines injections chez des patients habituellement répondeurs et électrophysiologiques basées sur des paramètres de jitter et FD restant élevés à distance de l'injection (suggérant la persistance d'un blocage du MNT) nous ont amenés à douter de la pertinence scientifique d'un on- réopération du site. La place d'un outil paraclinique, témoin de l'atteinte de ce seuil, paraît donc intéressante pour éviter l'augmentation de doses excessives et inefficaces sur un muscle suffisamment dénervé et pouvoir répartir au mieux cette dose maximale autorisée au sein des muscles concernés en évitant des effets indésirables potentiels et un surcoût important.

Cette étude préliminaire a pour objectif d'étudier la cinétique des paramètres électrophysiologiques "jitter et FD" dans le SFEMG lors d'un traitement BTA chez des patients hémiplégiques après un AVC, spastiques sur un muscle fléchisseur du coude (tels que brachial antérieur, biceps brachial), en fonction du muscle primaire ou statut multi-injecté, afin de mettre en évidence l'effet résiduel de ce traitement sur la NMT. C'est un moyen objectif et standardisé, capable de quantifier avec précision le blocage de la NMT en diminuant la libération d'acétylcholine au sein de la synapse du muscle traité par BTA. Si cet outil s'avérait efficace, il permettrait dans un futur travail la réalisation d'abaques potentiellement prédictifs de l'effet thérapeutique de la BTA et justifierait ainsi de nouvelles actions à mener à un moment donné de la vie d'un muscle spastique (fenêtre thérapeutique, révision des schémas d'injection). L'analyse SFEMG couplée au suivi échographique s'inscrit dans la dynamique de notre discipline sur le développement et la mise en place de technologies pour les patients et leurs familles.

Nos hypothèses sont les suivantes :

• Le BTA provoque un allongement de la gigue et une augmentation de la FD dans le muscle fléchisseur du coude après une seule injection
• La gigue est significativement plus longue chez les sujets "multi-injectés" (dose cumulée > 400 UI dans un muscle fléchisseur du coude (biceps brachial, antérieur brachial) par rapport aux sujets ayant reçu une injection primaire
• L'allongement de la gigue est-il maximal au pic d'efficacité du traitement (évaluation à 4-6 semaines) et aura-t-il tendance à se normaliser à distance de l'injection (3 mois-6 mois)
• Il existe une corrélation entre les valeurs de Jitter-FD et l'efficacité thérapeutique du BTA estimée par l'échelle MAS dans le muscle fléchisseur du coude choisi.