Dupilumabi vaikeaan astmaan tosielämässä (DUPI-France)

Esittely:

Astma on maailmanlaajuinen taakka, joka vaikuttaa yli 300 miljoonalle potilaalle. Vaikka suurin osa astmapotilaista kärsii lievistä tai kohtalaisista sairauksista, joiden oireita voidaan arvioida inhaloitavilla kortikosteroideilla (CSI) ja keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä, 3,7 %:lla heistä on vaikea astma (SA). SA määritellään astmaksi, joka pysyy hallitsemattomana huolimatta maksimaalisen optimoidun hoidon noudattamisesta ja siihen vaikuttavien tekijöiden hoidosta, tai joka pahenee, kun suuriannoksista hoitoa vähennetään. SA edustaa pientä osaa potilaista, mutta astmaongelman ydin, jossa on valtavat terveyskustannukset, korkea sairastuvuus ja merkittävä kuolleisuus. Siten se on ollut terapeuttisen tutkimuksen keskipiste viimeisen vuosikymmenen ajan ja eri hoidoilla on saavutettu kehitys- ja säännöshyväksyntöjä. Näistä dupilumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu interleukiini 4 -reseptorin alfa-alayksikköön ja estää sekä IL-4- että IL-13-reittejä. Siksi se on vuorovaikutuksessa eosinofiilisessä astmassa havaitun tyypin 2 tulehdusvasteen kanssa. Tämän vuoksi Ranskan terveysministeriö avasi TUA:lle vetoomusikkunan syyskuusta 2017 tammikuuhun 2018, mikä mahdollistaa varhaisen pääsyn dupilumabiin SA-potilaille, joilla on havaittu kelpaamattomia steroidisivuvaikutuksia ja/tai hengenvaarallisia pahenemisvaiheita T2-tilasta riippumatta. Siihen mennessä ei todellakaan ollut vielä julkaistu vaiheen 3 satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia (RCT) eosinofiilisillä potilailla.

Tässä vaiheen IV tosielämän tutkimuksessa, jossa ei ollut lumeryhmää, tutkijat pyrkivät kuvaamaan potilaiden ominaisuuksia ja arvioimaan dupilumabin tehoa ja turvallisuutta ei-valikoiduilla SA-potilailla.

Menetelmä:

Tämä monikeskusinen retrospektiivinen havainnollinen tosielämän tutkimus suoritettiin 13 julkisessa opetussairaalassa eri puolilla maata. Kaikki ranskalaiset SA-potilaat, jotka saivat dupilumabia TUA:n puitteissa syyskuun 2017 ja tammikuun 2018 välisenä aikana, otettiin mukaan kyselyyn, kunhan he olivat saaneet vähintään yhden injektion ja suorittaneet vähintään yhden seurantakäynnin 12 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Osallistumiskriteerejä ei vaadittu, mutta potilaiden tiedostot olivat aiemmin terveysviranomaiset seuloneet ja Sanofi validoineet dupilumabi TUA:n sallimiseksi. Lääkäreiden oli täytynyt todistaa, että potilailla oli SA, joilla ei ollut muita hoitoja tuolloin saatavilla, ja että astman huono hallinta ja/tai vakavat steroidisivuvaikutukset vaativat hoidon laajentamista. Potilailta ei vaadittu eosinofiliaa. Potilaat suljettiin kuitenkin pois TUA:sta, jos heillä oli aikaisempaa hypereosinofiliaa > 1500/mm3, koska oireenmukaista hypereosinofiliaa on aiemmin kuvattu dupilumabin yhteydessä tässä nimenomaisessa populaatiossa.

Tutkijat saivat vapaasti päättää käyntien tiheydestä, verikokeista ja toiminnallisista arvioinneista määritelläkseen kontrolliarvioinnin työkalut tavanomaisen käytäntönsä mukaisesti. Verkko- ja paperikyselylomakkeet täytettiin takautuvasti.

Tutkimuksen päätavoitteena oli kuvata astman hallintaa 12 kuukauden kohdalla ja toissijaisina tavoitteina olivat kuvaavat tiedot väestöstä, dupilumabihoidon tehosta, turvallisuudesta ja siedettävyydestä. Potilaiden ominaisuuksista laadittiin tilastot. Teho arvioitiin protokollakohtaisessa populaatiossa, joka määritellään kaikille potilaille, jotka suorittivat käynnit 3, 6 ja/tai 12 kuukauden kohdalla. Perus- ja seurantakäyntien välisiä eroja verrattiin Wilcoxonin signed-rank testillä ja rank-sum testillä. ACT:n kehitys tutkimuksen aikana arvioitiin lineaarisella sekamallilla.

Jokainen tutkija arvioi lopulta vasteen käyttämällä GETE-pisteitä (5 luokkaa, arvosanat 1–5, vastaavasti määritellen taudin hallinnan erinomaiseksi - hyväksi - kohtalaiseksi - huonoksi ja pahenevaksi). Luokkia 1 ja 2 pidetään hyvänä vastauksena.

Kliininen vaste määriteltiin yli 5 pisteen ACT-pistemäärän nousuna aiempaan arviointiin verrattuna tai ACT:n yli 18. Aika ensimmäiseen kliiniseen vasteeseen arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier-käyriä.

Turvallisuus ja siedettävyys arvioitiin kunkin tutkijan ilmoitusten perusteella. Protokollan hyväksyivät ranskalaisen hengityslääketieteen oppilaitoksen Société de Pneumologie de Langue Française ja Pariisin yliopistollisten sairaaloiden Assistance Publique - Hôpitaux de Paris institutionaaliset arviointilautakunnat. Riippumaton henkilösuojakomitea (CPP) antoi myönteisen lausunnon. Kaikki potilaat antoivat suullisen suostumuksen tietojensa keräämiseen. Ei-interventiivinen retrospektiivinen tutkimus ei vaadi kirjallista suostumusta.