Dupilumab na ciężką astmę w prawdziwym życiu (DUPI-France)

Wstęp:

Astma jest ogólnoświatowym obciążeniem dotykającym ponad 300 milionów pacjentów. Chociaż zdecydowana większość pacjentów z astmą cierpi na łagodne lub umiarkowane choroby, których objawy można ocenić za pomocą wziewnych kortykosteroidów (CSI) i leków rozszerzających oskrzela, u 3,7% z nich występuje ciężka astma (SA). SA definiuje się jako astmę, która pozostaje niekontrolowana pomimo przestrzegania maksymalnej zoptymalizowanej terapii i leczenia czynników sprzyjających lub która pogarsza się po zmniejszeniu leczenia dużymi dawkami. SA reprezentuje niewielki odsetek pacjentów, ale samo sedno problemu astmy z ogromnymi kosztami zdrowotnymi, wysoką zachorowalnością i znaczną śmiertelnością. W ten sposób przez ostatnią dekadę znajdował się w centrum zainteresowania badań terapeutycznych, a różne metody leczenia uzyskały aprobaty rozwojowe i regularne. Wśród nich dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko podjednostce alfa receptora interleukiny 4, blokującym zarówno szlaki IL-4, jak i IL-13. Wchodzi zatem w interakcję z reakcją zapalną typu 2 obserwowaną w astmie eozynofilowej. W związku z tym francuskie Ministerstwo Zdrowia otworzyło okno apelacyjne dla TUA od września 2017 r. do stycznia 2018 r., umożliwiając wczesny dostęp do dupilumabu pacjentom z SA wykazującym niedopuszczalne działania niepożądane sterydów i/lub zagrażające życiu zaostrzenia, niezależnie od ich statusu T2. Do tego czasu rzeczywiście nie opublikowano jeszcze randomizowanych badań klinicznych fazy 3 (RCT) u pacjentów z eozynofilią.

W tym rzeczywistym badaniu IV fazy, bez grupy otrzymującej placebo, badacze mieli na celu opisanie charakterystyki pacjentów oraz ocenę skuteczności i bezpieczeństwa Dupilumabu u niewyselekcjonowanych pacjentów z SA.

Metoda:

To wieloośrodkowe retrospektywne badanie obserwacyjne z życia wzięte przeprowadzono w 13 publicznych szpitalach klinicznych w całym kraju. Do badania włączono wszystkich francuskich pacjentów SA, którzy otrzymywali dupilumab w ramach TUA między wrześniem 2017 a styczniem 2018, o ile otrzymali co najmniej jedno wstrzyknięcie i odbyli co najmniej jedną wizytę kontrolną w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia. Żadne kryteria włączenia nie były wymagane, ale akta pacjentów zostały wcześniej sprawdzone przez organy ds. zdrowia i zatwierdzone przez firmę Sanofi w celu dopuszczenia dupilumabu TUA. Lekarze musieli zaświadczyć, że pacjenci chorowali na SA, u których w tamtym czasie nie było dostępne żadne inne leczenie, oraz że słaba kontrola astmy i/lub ciężkie skutki uboczne sterydów wymagały zwiększenia skali leczenia. Pacjenci nie musieli mieć eozynofilii. Jednak pacjenci zostali wykluczeni z TUA, jeśli mieli wcześniej hipereozynofilię > 1500/mm3, ponieważ objawowa hipereozynofilia została wcześniej opisana dla dupilumabu w tej konkretnej populacji.

Badacze mieli swobodę decydowania o częstotliwości wizyt, badań krwi i ocen funkcji, aby określić narzędzia oceny kontrolnej, adekwatnie do ich zwykłej praktyki. Kwestionariusze on-line i papierowe zostały wypełnione retrospektywnie.

Głównym celem badania był opis kontroli astmy po 12 miesiącach, a drugorzędnymi celami były opisowe dane dotyczące populacji, skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji leczenia dupilumabem. Opracowano statystyki charakterystyki pacjentów. Skuteczność oceniano w populacji zgodnej z protokołem, zdefiniowanej jako wszyscy pacjenci, którzy ukończyli wizyty w 3, 6 i/lub 12 miesiącu. Różnice między wizytami wyjściowymi i wizytami kontrolnymi porównano za pomocą testu rang podpisanych Wilcoxona i testu sumy rang. Ewolucję ACT podczas badania oceniano za pomocą mieszanego modelu liniowego.

Odpowiedź została ostatecznie oceniona przez każdego badacza przy użyciu wyniku GETE (5 kategorii, ocenianych od 1 do 5, odpowiednio definiujących kontrolę choroby jako doskonałą - dobrą - umiarkowaną - słabą i pogarszającą się). Kategorie 1 i 2 uznawane są za dobrą odpowiedź.

Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako przyrost wyniku ACT o więcej niż 5 punktów w porównaniu z poprzednią oceną lub ACT > 18. Czas do pierwszej odpowiedzi klinicznej oceniano za pomocą krzywych Kaplana-Meiera.

Bezpieczeństwo i tolerancję oceniano na podstawie powiadomień każdego badacza. Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalne komisje rewizyjne francuskiego towarzystwa naukowego medycyny układu oddechowego – Société de Pneumologie de Langue Française oraz paryskich szpitali uniwersyteckich – Assistance Publique – Hôpitaux de Paris. Niezależna Komisja Ochrony Osób (CPP) wydała pozytywną opinię. Wszyscy pacjenci wyrazili ustną zgodę na gromadzenie swoich danych. Jako nieinterwencyjne badanie retrospektywne nie była wymagana pisemna zgoda.