Dupilumab für schweres Asthma in einer realen Umgebung (DUPI-France)

Einführung:

Asthma ist eine weltweite Belastung, von der mehr als 300 Millionen Patienten betroffen sind. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Asthmapatienten an leichten bis mittelschweren Erkrankungen leidet, deren Symptome mit inhalativen Kortikosteroiden (CSI) und Bronchodilatatoren beurteilt werden können, leiden 3,7 % von ihnen unter schwerem Asthma (SA). SA ist definiert als ein Asthma, das trotz Einhaltung einer maximal optimierten Therapie und Behandlung von beitragenden Faktoren unkontrolliert bleibt oder das sich verschlimmert, wenn die hochdosierte Behandlung verringert wird. SA stellt einen kleinen Teil der Patienten dar, ist aber der eigentliche Kern des Asthmaproblems mit enormen Gesundheitskosten, hoher Morbidität und signifikanter Sterblichkeit. Daher war es in den letzten zehn Jahren das Zentrum des therapeutischen Forschungsinteresses, und verschiedene Behandlungen wurden entwickelt und zugelassen. Darunter ist Dupilumab ein vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper, der auf die Alpha-Untereinheit des Interleukin-4-Rezeptors abzielt und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg blockiert. Es interagiert daher mit der Typ-2-Entzündungsreaktion, die bei eosinophilem Asthma beobachtet wird. Das französische Gesundheitsministerium hat daher von September 2017 bis Januar 2018 ein Berufungsfenster für TUA geöffnet, das SA-Patienten mit inakzeptablen Steroidnebenwirkungen und/oder lebensbedrohlichen Exazerbationen einen frühzeitigen Zugang zu Dupilumab ermöglicht, unabhängig von ihrem T2-Status. Tatsächlich waren zu diesem Zeitpunkt noch keine randomisierten klinischen Phase-3-Studien (RCT) an eosinophilen Patienten veröffentlicht worden.

In dieser Real-Life-Studie der Phase IV ohne Placebogruppe zielten die Forscher darauf ab, die Patientencharakteristika zu beschreiben und die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei nicht ausgewählten SA-Patienten zu bewerten.

Methode:

Diese multizentrische retrospektive Beobachtungsstudie wurde an 13 öffentlichen Lehrkrankenhäusern im ganzen Land durchgeführt. Alle französischen SA-Patienten, die zwischen September 2017 und Januar 2018 Dupilumab im Rahmen des TUA erhielten, wurden in die Umfrage aufgenommen, sofern sie in den ersten 12 Monaten der Behandlung mindestens eine Injektion erhalten und mindestens einen Nachsorgebesuch absolviert hatten. Es waren keine Einschlusskriterien erforderlich, aber die Patientenakten waren zuvor von den Gesundheitsbehörden durchgesehen und von Sanofi validiert worden, um Dupilumab TUA zuzulassen. Die Ärzte mussten bescheinigen, dass die Patienten SA hatten und zu diesem Zeitpunkt keine andere Behandlung verfügbar war, und dass eine schlechte Asthmakontrolle und/oder schwere Nebenwirkungen von Steroiden eine Ausweitung der Behandlung erforderten. Die Patienten mussten keine Eosinophilie haben. Patienten wurden jedoch von der TUA ausgeschlossen, wenn sie sich mit einer früheren Hypereosinophilie > 1500/mm3 vorstellten, da eine symptomatische Hypereosinophilie zuvor unter Dupilumab in dieser speziellen Population beschrieben wurde.

Die Prüfer konnten frei über die Häufigkeit der Besuche, Blutuntersuchungen und Funktionsbeurteilungen entscheiden, um die Instrumente der Kontrollbeurteilung entsprechend ihrer üblichen Praxis zu definieren. Online- und Papierfragebögen wurden nachträglich ausgefüllt.

Hauptziel der Studie war die Beschreibung der Asthmakontrolle nach 12 Monaten, und sekundäre Ziele waren beschreibende Daten zur Population, Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Dupilumab. Es wurden Statistiken über die Charakteristika der Patienten erstellt. Die Wirksamkeit wurde in der Per-Protocol-Population bewertet, definiert als alle Patienten, die die Besuche nach 3, 6 und/oder 12 Monaten abgeschlossen haben. Unterschiede zwischen Baseline- und Follow-up-Besuchen wurden mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test und dem Rang-Summen-Test verglichen. Die Entwicklung der ACT während der Studie wurde mit einem gemischten linearen Modell bewertet.

Das Ansprechen wurde schließlich von jedem Prüfarzt anhand des GETE-Scores bewertet (5 Kategorien, bewertet von 1 bis 5, die die Krankheitskontrolle jeweils als ausgezeichnet – gut – mäßig – schlecht und sich verschlechternd definieren). Die Kategorien 1 und 2 gelten als gutes Ansprechen.

Klinisches Ansprechen wurde als Gewinn des ACT-Scores von mehr als 5 Punkten im Vergleich zur vorherigen Bewertung oder ACT > 18 definiert. Die Zeit bis zum ersten klinischen Ansprechen wurde anhand von Kaplan-Meier-Kurven bewertet.

Sicherheit und Verträglichkeit wurden auf der Grundlage der Benachrichtigungen der einzelnen Prüfärzte bewertet. Das Protokoll wurde von den institutionellen Prüfungsgremien der französischen Gelehrtengesellschaft für Atemwegsmedizin – Société de Pneumologie de Langue Française und der Pariser Universitätskliniken – Assistance Publique – Hôpitaux de Paris genehmigt. Der unabhängige Ausschuss für den Schutz von Personen (CPP) gab eine befürwortende Stellungnahme ab. Alle Patienten gaben mündlich ihr Einverständnis zur Erhebung ihrer Daten. Da es sich um eine nicht-interventionelle retrospektive Studie handelt, war keine schriftliche Zustimmung erforderlich.