Dupilumab pour l'asthme sévère en situation réelle (DUPI-France)

Introduction:

L'asthme est un fardeau mondial qui touche plus de 300 millions de patients. Bien que la grande majorité des patients asthmatiques souffrent de maladies légères à modérées dont les symptômes peuvent être évalués avec des corticostéroïdes inhalés (CSI) et des bronchodilatateurs, 3,7 % d'entre eux présentent un asthme sévère (SA). L'AS est défini comme un asthme qui reste non contrôlé malgré l'observance d'une thérapie optimisée maximale et le traitement des facteurs contributifs, ou qui s'aggrave lorsque le traitement à haute dose est diminué. L'AS représente une petite proportion de patients mais le cœur même du problème de l'asthme avec des coûts de santé énormes, une morbidité élevée et une mortalité importante. Ainsi, il a été le centre d'intérêt de la recherche thérapeutique au cours de la dernière décennie et différents traitements ont obtenu des approbations de développement et réglementaires. Parmi eux, le dupilumab est un anticorps monoclonal entièrement humain ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine 4, bloquant à la fois les voies IL-4 et IL-13. Il interagit donc avec la réponse inflammatoire de type 2 observée dans l'asthme à éosinophiles. Le ministère français de la Santé a donc ouvert une fenêtre d'appel pour TUA de septembre 2017 à janvier 2018, permettant un accès précoce au dupilumab pour les patients SA présentant des effets secondaires inacceptables des stéroïdes et/ou des exacerbations menaçant le pronostic vital, quel que soit leur statut T2. A cette époque en effet, les essais cliniques randomisés (RCT) de phase 3 sur des patients éosinophiles n'avaient pas encore été publiés.

Dans cette étude de phase IV en vie réelle sans groupe placebo, les investigateurs avaient pour objectif de décrire les caractéristiques des patients et d'évaluer l'efficacité et la tolérance du Dupilumab chez des patients SA non sélectionnés.

Méthode:

Cette étude observationnelle rétrospective multicentrique en vie réelle a été menée dans 13 hôpitaux publics d'enseignement à travers le pays. Tous les patients SA français ayant reçu du dupilumab dans le cadre de l'ATU entre septembre 2017 et janvier 2018 ont été inclus dans l'enquête, à condition qu'ils aient reçu au moins une injection et effectué au moins une visite de suivi dans les 12 premiers mois de traitement. Aucun critère d'inclusion n'était requis, mais les dossiers des patients avaient préalablement été examinés par les autorités de santé et validés par Sanofi pour autoriser l'ATU du dupilumab. Les médecins devaient certifier que les patients souffraient d'AS sans autre traitement disponible à ce moment-là, et qu'un mauvais contrôle de l'asthme et/ou des effets secondaires sévères des stéroïdes nécessitaient une augmentation du traitement. Les patients n'étaient pas tenus d'avoir une éosinophilie. Cependant, les patients étaient exclus de l'ATU s'ils présentaient une hyperéosinophilie antérieure > 1500/mm3, une hyperéosinophilie symptomatique ayant déjà été décrite avec le dupilumab dans cette population particulière.

Les investigateurs étaient libres de décider de la fréquence des visites, des bilans sanguins et des bilans fonctionnels, comme de définir les outils d'évaluation des contrôles, en adéquation avec leur pratique habituelle. Des questionnaires en ligne et papier ont été rétrospectivement remplis.

L'objectif principal de l'étude était de décrire le contrôle de l'asthme à 12 mois et les objectifs secondaires étaient des données descriptives de la population, de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérabilité du traitement par dupilumab. Des statistiques sur les caractéristiques des patients ont été compilées. L'efficacité a été évaluée dans la population per-protocole, définie comme l'ensemble des patients ayant terminé les visites à 3, 6 et/ou 12 mois. Les différences entre les visites de référence et de suivi ont été comparées par le test de rang signé de Wilcoxon et le test de somme de rang. L'évolution de l'ACT au cours de l'étude a été évaluée avec un modèle linéaire mixte.

La réponse a finalement été évaluée par chaque investigateur à l'aide du score GETE (5 catégories, graduées de 1 à 5, définissant respectivement le contrôle de la maladie comme excellent - bon - modéré - mauvais et s'aggravant). Les catégories 1 et 2 sont considérées comme une bonne réponse.

La réponse clinique a été définie comme un gain du score ACT de plus de 5 points par rapport à l'évaluation précédente ou un ACT > 18. Le temps jusqu'à la première réponse clinique a été évalué à l'aide des courbes de Kaplan-Meier.

La sécurité et la tolérabilité ont été évaluées sur la base des notifications de chaque investigateur. Le protocole a été approuvé par les commissions institutionnelles d'examen de la Société savante française de médecine respiratoire - Société de Pneumologie de Langue Française et des Hôpitaux Universitaires de Paris - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. Le Comité indépendant pour la protection des personnes (CPP) a rendu un avis favorable. Tous les patients ont donné leur consentement oral à la collecte de leurs données. S'agissant d'une étude rétrospective non interventionnelle, aucun consentement écrit n'était requis.