Dupilumab för svår astma i en verklig miljö (DUPI-France)

Introduktion:

Astma är en världsomspännande börda som drabbar mer än 300 miljoner patienter. Även om de allra flesta astmapatienter lider av milda till måttliga sjukdomar vars symtom kan bedömas med inhalerade kortikosteroider (CSI) och luftrörsvidgare, har 3,7 % av dem svår astma (SA). SA definieras som en astma som förblir okontrollerad trots följsamhet med maximal optimerad terapi och behandling av bidragande faktorer, eller som förvärras när högdosbehandling minskas. SA representerar en liten del av patienterna men själva hjärtat av astmaproblemet med enorma hälsokostnader, hög sjuklighet och betydande dödlighet. Således har det varit centrum för terapeutiskt forskningsintresse under det senaste decenniet och olika behandlingar har uppnått utveckling och regulatoriska godkännanden. Bland dem är dupilumab en helt human monoklonal antikropp som riktar in sig på alfa-subenheten av interleukin 4-receptorn och blockerar både IL-4- och IL-13-vägar. Det interagerar därför med typ 2-inflammationssvaret som observeras vid eosinofil astma. Det franska hälsoministeriet öppnade därför ett fönster för överklaganden för TUA från september 2017 till januari 2018, vilket ger tidig tillgång till dupilumab för SA-patienter som uppvisar oacceptabla steroidbiverkningar och/eller livshotande exacerbationer, oavsett deras T2-status. Vid den tiden hade faktiskt fas 3 randomiserade kliniska prövningar (RCT) på eosinofila patienter ännu inte publicerats.

I denna fas IV-studie i verkligheten utan placebogrupp syftade utredarna till att beskriva patienternas egenskaper och att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Dupilumab på icke-utvalda SA-patienter.

Metod:

Denna multicenter retrospektiva observationsstudie från verkligheten genomfördes på 13 offentliga undervisningssjukhus över hela landet. Alla franska SA-patienter som fick dupilumab enligt TUA mellan september 2017 och januari 2018 inkluderades i undersökningen, så länge de hade fått minst en injektion och genomfört minst ett uppföljningsbesök under de första 12 månaderna av behandlingen. Inga inklusionskriterier krävdes, men patienternas filer hade tidigare genomsökts av hälsomyndigheter och validerats av Sanofi för att tillåta dupilumab TUA. Läkare hade varit tvungna att intyga att patienter hade SA utan någon annan behandling tillgänglig vid den tiden, och att dålig astmakontroll och/eller allvarliga steroidbiverkningar krävde uppskalning av behandlingen. Patienterna behövdes inte ha eosinofili. Patienter exkluderades dock från TUA om de hade tidigare hypereosinofili > 1500/mm3, eftersom symtomatisk hypereosinofili tidigare har beskrivits med dupilumab i just denna population.

Utredarna var fria att besluta om frekvensen av besök, blodprov och funktionsbedömningar, för att definiera verktygen för kontrollbedömning, i enlighet med deras vanliga praxis. Frågeformulär online och papper fylldes i retrospektivt.

Huvudsyftet med studien var att beskriva astmakontroll efter 12 månader och sekundära mål var beskrivande data om populationen, effekt, säkerhet och tolerabilitet av dupilumabbehandling. Statistik över patienternas egenskaper sammanställdes. Effekten utvärderades i populationen per protokoll, definierad som alla patienter som avslutade besök efter 3, 6 och/eller 12 månader. Skillnader mellan baslinje- och uppföljningsbesök jämfördes med Wilcoxon signed-rank test och rank-sum test. ACT-utvecklingen under studien utvärderades med en blandad linjär modell.

Svaret bedömdes slutligen av varje utredare med hjälp av GETE-poängen (5 kategorier, graderade från 1 till 5, respektive definierade sjukdomskontrollen som utmärkt - bra - måttlig - dålig och försämrad). Kategori 1 och 2 anses vara bra svar.

Kliniskt svar definierades som en ökning av ACT-poäng på mer än 5 poäng jämfört med tidigare bedömning eller ACT > 18. Tiden till första kliniska svar utvärderades med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor.

Säkerhet och tolerabilitet utvärderades på grundval av varje utredares meddelanden. Protokollet godkändes av de institutionella granskningsnämnderna för det franska lärda samhället för andningsmedicin - Société de Pneumologie de Langue Française och av Paris universitetssjukhus - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. Den oberoende kommittén för skydd av personer (CPP) gav ett positivt yttrande. Alla patienter gav muntligt samtycke till insamlingen av deras data. Som en icke-interventionell retrospektiv studie krävdes inget skriftligt medgivande.