Dupilumab pro těžké astma v reálném životě (DUPI-France)

Úvod:

Astma je celosvětovou zátěží, která postihuje více než 300 milionů pacientů. Přestože naprostá většina pacientů s astmatem trpí mírnými až středně těžkými onemocněními, jejichž symptomy lze hodnotit pomocí inhalačních kortikosteroidů (CSI) a bronchodilatancií, 3,7 % z nich má těžké astma (SA). SA je definováno jako astma, které zůstává nekontrolované navzdory dodržování maximální optimalizované terapie a léčby přispívajících faktorů, nebo se zhoršuje, když je léčba vysokými dávkami snížena. SA představuje malý podíl pacientů, ale samotné jádro problému astmatu s obrovskými zdravotními náklady, vysokou morbiditou a významnou mortalitou. Proto byla v posledním desetiletí středem zájmu terapeutického výzkumu a různé způsoby léčby dosáhly vývoje a regulačních schválení. Mezi nimi je dupilumab plně lidská monoklonální protilátka zacílená na alfa podjednotku receptoru interleukinu 4, blokující obě dráhy IL-4 i IL-13. Proto interaguje se zánětlivou odpovědí typu 2 pozorovanou u eozinofilního astmatu. Francouzské ministerstvo zdravotnictví proto otevřelo okno pro výzvy pro TUA od září 2017 do ledna 2018, což umožňuje včasný přístup k dupilumabu pro pacienty SA, kteří vykazují nepřijatelné vedlejší účinky steroidů a/nebo život ohrožující exacerbace, bez ohledu na jejich stav T2. Do té doby ještě nebyly publikovány randomizované klinické studie fáze 3 (RCT) u eozinofilních pacientů.

V této studii fáze IV v reálném životě bez skupiny s placebem se výzkumníci zaměřili na popis charakteristik pacientů a na vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti Dupilumabu u neselektovaných SA pacientů.

Metoda:

Tato multicentrická retrospektivní observační studie v reálném životě byla provedena ve 13 veřejných fakultních nemocnicích po celé zemi. Do průzkumu byli zahrnuti všichni francouzští pacienti SA, kteří dostávali dupilumab podle TUA mezi zářím 2017 a lednem 2018, pokud dostali alespoň jednu injekci a absolvovali alespoň jednu následnou návštěvu během prvních 12 měsíců léčby. Nebyla vyžadována žádná kritéria pro zařazení, ale soubory pacientů byly předtím prověřeny zdravotnickými úřady a validovány společností Sanofi, aby umožňovaly dupilumab TUA. Lékaři museli potvrdit, že pacienti měli SA bez jiné dostupné léčby v té době a že špatná kontrola astmatu a/nebo závažné vedlejší účinky steroidů vyžadovaly rozšíření léčby. Pacienti nemuseli mít eozinofilii. Pacienti však byli z TUA vyloučeni, pokud měli předchozí hypereozinofilii > 1500/mm3, protože symptomatická hypereozinofilie byla dříve popsána u dupilumabu u této konkrétní populace.

Vyšetřovatelé se mohli svobodně rozhodnout o frekvenci návštěv, krevních testů a hodnocení funkcí, aby mohli definovat nástroje kontrolního hodnocení, v souladu s jejich obvyklou praxí. Zpětně byly vyplněny on-line a papírové dotazníky.

Hlavním cílem studie bylo popsat kontrolu astmatu po 12 měsících a sekundárními cíli byly popisné údaje o populaci, účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti léčby dupilumabem. Byla sestavena statistika charakteristik pacientů. Účinnost byla hodnocena v populaci podle protokolu, definované jako všichni pacienti, kteří dokončili návštěvy ve 3, 6 a/nebo 12 měsících. Rozdíly mezi výchozími a následnými návštěvami byly porovnány Wilcoxonovým testem se znaménkem a testem pořadí se součtem. Vývoj ACT během studie byl hodnocen pomocí smíšeného lineárního modelu.

Odpověď byla nakonec hodnocena každým zkoušejícím pomocí skóre GETE (5 kategorií, odstupňovaných od 1 do 5, v tomto pořadí definujících kontrolu onemocnění jako výborná – dobrá – střední – špatná a zhoršující se). Kategorie 1 a 2 jsou považovány za dobrou odpověď.

Klinická odpověď byla definována jako zisk skóre ACT o více než 5 bodů ve srovnání s předchozím hodnocením nebo ACT > 18. Čas do první klinické odpovědi byl hodnocen pomocí Kaplan-Meierových křivek.

Bezpečnost a snášenlivost byly hodnoceny na základě každého oznámení zkoušejícího. Protokol byl schválen institucionálními kontrolními radami Francouzské učené společnosti pro respirační medicínu - Société de Pneumologie de Langue Française a pařížských univerzitních nemocnic - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. Nezávislý Výbor pro ochranu osob (CPP) dal souhlasné stanovisko. Všichni pacienti poskytli ústní souhlas se sběrem svých údajů. Jako neintervenční retrospektivní studie nebyl vyžadován žádný písemný souhlas.