Dupilumab for alvorlig astma i et virkelig liv (DUPI-France)

Introduksjon:

Astma er en verdensomspennende byrde som påvirker mer enn 300 millioner pasienter. Selv om de aller fleste astmapasienter lider av milde til moderate sykdommer hvis symptomer kan vurderes med inhalerte kortikosteroider (CSI) og bronkodilatatorer, har 3,7 % av dem alvorlig astma (SA). SA er definert som en astma som forblir ukontrollert til tross for overholdelse av maksimal optimalisert terapi og behandling av medvirkende faktorer, eller som forverres når høydosebehandling reduseres. SA representerer en liten andel av pasientene, men selve hjertet av astmaproblemet med enorme helsekostnader, høy sykelighet og betydelig dødelighet. Dermed har det vært sentrum for terapeutisk forskningsinteresse det siste tiåret, og forskjellige behandlinger har oppnådd utvikling og reglementære godkjenninger. Blant dem er dupilumab et fullstendig humant monoklonalt antistoff som retter seg mot alfa-underenheten til interleukin 4-reseptoren, og blokkerer både IL-4- og IL-13-veier. Det interagerer derfor med type 2-betennelsesresponsen observert ved eosinofil astma. Det franske helsedepartementet åpnet derfor et appellvindu for TUA fra september 2017 til januar 2018, og ga tidlig tilgang til dupilumab for SA-pasienter som viser uakseptable steroidbivirkninger og/eller livstruende forverringer, uavhengig av deres T2-status. På det tidspunktet hadde fase 3 randomiserte kliniske studier (RCT) på eosinofile pasienter ennå ikke blitt publisert.

I denne virkelige fase IV-studien uten placebogruppe hadde etterforskerne som mål å beskrive pasientenes egenskaper og å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Dupilumab på ikke-selekterte SA-pasienter.

Metode:

Denne multisenter retrospektive observasjonsstudien fra virkeligheten ble utført ved 13 offentlige undervisningssykehus over hele landet. Alle franske SA-pasienter som fikk dupilumab under TUA mellom september 2017 og januar 2018 ble inkludert i undersøkelsen, så lenge de hadde fått minst én injeksjon og gjennomført minst ett oppfølgingsbesøk i løpet av de første 12 månedene av behandlingen. Ingen inklusjonskriterier var påkrevd, men pasientenes filer var tidligere blitt gjennomsøkt av helsemyndighetene og validert av Sanofi for å tillate dupilumab TUA. Leger hadde måttet bekrefte at pasienter hadde SA uten annen behandling tilgjengelig på det tidspunktet, og at dårlig astmakontroll og/eller alvorlige steroidbivirkninger krevde oppskalering av behandlingen. Pasienter var ikke pålagt å ha eosinofili. Pasienter ble imidlertid ekskludert fra TUA hvis de hadde tidligere hypereosinofili > 1500/mm3, da symptomatisk hypereosinofili tidligere er beskrevet med dupilumab i denne bestemte populasjonen.

Etterforskerne stod fritt til å bestemme hyppigheten av besøk, blodprøver og funksjonsvurderinger, for å definere verktøyene for kontrollvurdering, i samsvar med deres vanlige praksis. Spørreskjemaer på nett og papir ble fylt ut i etterkant.

Hovedmålet med studien var å beskrive astmakontroll etter 12 måneder, og sekundære mål var beskrivende data om populasjonen, effekt, sikkerhet og tolerabilitet av dupilumabbehandling. Det ble utarbeidet statistikk over pasientenes egenskaper. Effekten ble vurdert i populasjonen per protokoll, definert som alle pasientene som fullførte besøk etter 3, 6 og/eller 12 måneder. Forskjeller mellom baseline- og oppfølgingsbesøk ble sammenlignet med Wilcoxon signed-rank test og rank-sum test. ACT-evolusjon under studien ble vurdert med en blandet lineær modell.

Responsen ble til slutt vurdert av hver etterforsker ved å bruke GETE-skåren (5 kategorier, gradert fra 1 til 5, henholdsvis definerte sykdomskontroll som utmerket - god - moderat - dårlig og forverrende). Kategori 1 og 2 anses som god respons.

Klinisk respons ble definert som en økning av ACT-score på mer enn 5 poeng sammenlignet med tidligere vurdering eller ACT > 18. Tid til første kliniske respons ble evaluert ved bruk av Kaplan-Meier-kurver.

Sikkerhet og tolerabilitet ble evaluert på grunnlag av varslinger fra hver etterforsker. Den uavhengige komiteen for beskyttelse av personer (CPP) ga en positiv uttalelse. Alle pasienter ga muntlig samtykke til innsamling av data. Som en ikke-intervensjonell retrospektiv studie var det ikke nødvendig med skriftlig samtykke.