Dupilumab til svær astma i virkelige omgivelser (DUPI-France)

Introduktion:

Astma er en verdensomspændende byrde, der påvirker mere end 300 millioner patienter. Selvom langt de fleste astmapatienter lider af milde til moderate sygdomme, hvis symptomer kan vurderes med inhalerede kortikosteroider (CSI) og bronkodilatatorer, har 3,7 % af dem svær astma (SA). SA er defineret som en astma, der forbliver ukontrolleret på trods af overholdelse af maksimal optimeret terapi og behandling af medvirkende faktorer, eller som forværres, når højdosisbehandling nedsættes. SA repræsenterer en lille del af patienterne, men selve hjertet af astmaproblemet med enorme sundhedsomkostninger, høj sygelighed og betydelig dødelighed. Det har således været centrum for terapeutisk forskningsinteresse i det sidste årti, og forskellige behandlinger har opnået udvikling og lovmæssige godkendelser. Blandt dem er dupilumab et fuldt humant monoklonalt antistof rettet mod alfa-underenheden af ​​interleukin 4-receptoren, hvilket blokerer både IL-4- og IL-13-vejene. Det interagerer derfor med type 2-inflammationsresponset, der observeres ved eosinofil astma. Det franske sundhedsministerium åbnede derfor et appelvindue for TUA fra september 2017 til januar 2018, hvilket giver tidlig adgang til dupilumab for SA-patienter, der viser uacceptable steroidbivirkninger og/eller livstruende forværringer, uanset deres T2-status. På det tidspunkt var fase 3 randomiserede kliniske forsøg (RCT) på eosinofile patienter endnu ikke blevet offentliggjort.

I denne fase IV virkelige undersøgelse uden placebogruppe havde efterforskerne til formål at beskrive patienternes karakteristika og at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Dupilumab på ikke-udvalgte SA-patienter.

Metode:

Denne retrospektive multicenter-observationsundersøgelse fra det virkelige liv blev udført på 13 offentlige undervisningshospitaler over hele landet. Alle franske SA-patienter, der fik dupilumab under TUA mellem september 2017 og januar 2018, blev inkluderet i undersøgelsen, så længe de havde modtaget mindst én injektion og gennemført mindst ét ​​opfølgningsbesøg i de første 12 måneders behandling. Ingen inklusionskriterier var påkrævet, men patienternes filer var tidligere blevet screenet igennem af sundhedsmyndighederne og valideret af Sanofi for at tillade dupilumab TUA. Læger havde skullet attestere, at patienter havde SA uden anden behandling tilgængelig på det tidspunkt, og at dårlig astmakontrol og/eller alvorlige steroidbivirkninger krævede opskalering af behandlingen. Patienterne var ikke forpligtet til at have eosinofili. Patienter blev dog udelukket fra TUA, hvis de havde tidligere hypereosinofili > 1500/mm3, da symptomatisk hypereosinofili tidligere er blevet beskrevet med dupilumab i denne specifikke population.

Efterforskerne kunne frit bestemme hyppigheden af ​​besøg, blodprøver og funktionsvurderinger for at definere værktøjerne til kontrolvurdering i overensstemmelse med deres sædvanlige praksis. Online- og papirspørgeskemaer blev udfyldt retrospektivt.

Hovedformålet med undersøgelsen var at beskrive astmakontrol efter 12 måneder, og sekundære mål var beskrivende data om populationen, effekt, sikkerhed og tolerabilitet af dupilumab-behandling. Der blev udarbejdet statistik over patienternes karakteristika. Effekten blev vurderet i populationen pr. protokol, defineret som alle patienter, der gennemførte besøg efter 3, 6 og/eller 12 måneder. Forskelle mellem baseline- og opfølgningsbesøg blev sammenlignet med Wilcoxon signed-rank test og rank-sum test. ACT-evolution under undersøgelsen blev vurderet med en blandet lineær model.

Responsen blev til sidst vurderet af hver investigator ved hjælp af GETE-score (5 kategorier, graderet fra 1 til 5, henholdsvis definerer sygdomskontrollen som fremragende - god - moderat - dårlig og forværret). Kategori 1 og 2 betragtes som god respons.

Klinisk respons blev defineret som en forøgelse af ACT-score på mere end 5 point sammenlignet med tidligere vurdering eller ACT > 18. Tid til første kliniske respons blev evalueret ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver.

Sikkerhed og tolerabilitet blev evalueret på basis af hver investigator-meddelelser. Protokollen blev godkendt af de institutionelle revisionsnævn for det franske lærde selskab for respiratorisk medicin - Société de Pneumologie de Langue Française og Paris University Hospitals - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. Den uafhængige komité til beskyttelse af personer (CPP) afgav en positiv udtalelse. Alle patienter gav mundtligt samtykke til indsamlingen af ​​deres data. Som en ikke-interventionel retrospektiv undersøgelse var der ikke behov for skriftligt samtykke.