Dupilumab voor ernstig astma in een real-life setting (DUPI-France)

Invoering:

Astma is een wereldwijde last die meer dan 300 miljoen patiënten treft. Hoewel de overgrote meerderheid van de astmapatiënten lijdt aan milde tot matige ziekten waarvan de symptomen kunnen worden beoordeeld met inhalatiecorticosteroïden (CSI) en luchtwegverwijders, heeft 3,7% van hen ernstige astma (SA). SA wordt gedefinieerd als een astma die ongecontroleerd blijft ondanks therapietrouw met maximaal geoptimaliseerde therapie en behandeling van bijdragende factoren, of die verergert wanneer de behandeling met hoge doses wordt verlaagd. SA vertegenwoordigt een klein deel van de patiënten, maar vormt de kern van het astmaprobleem met enorme gezondheidskosten, hoge morbiditeit en aanzienlijke mortaliteit. Zo is het de afgelopen tien jaar het centrum geweest van therapeutische onderzoeksinteresse en hebben verschillende behandelingen ontwikkelings- en reglementaire goedkeuringen verkregen. Onder hen is dupilumab een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat zich richt op de alfa-subeenheid van de interleukine 4-receptor en zowel IL-4- als IL-13-routes blokkeert. Het interageert daarom met de type 2-ontstekingsreactie die wordt waargenomen bij eosinofiel astma. Het Franse ministerie van Volksgezondheid heeft daarom van september 2017 tot januari 2018 een beroepsprocedure voor TUA geopend, waardoor patiënten met SA die onaanvaardbare bijwerkingen van steroïden en/of levensbedreigende exacerbaties vertonen, vroegtijdig toegang krijgen tot dupilumab, ongeacht hun T2-status. Tegen die tijd waren er inderdaad nog geen fase 3 gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT) bij eosinofiele patiënten gepubliceerd.

In dit real-life fase IV-onderzoek zonder placebogroep probeerden de onderzoekers de kenmerken van patiënten te beschrijven en de werkzaamheid en veiligheid van Dupilumab bij niet-geselecteerde SA-patiënten te evalueren.

Methode:

Deze multicenter retrospectieve observationele real-life studie werd uitgevoerd in 13 openbare academische ziekenhuizen in het hele land. Alle Franse SA-patiënten die tussen september 2017 en januari 2018 dupilumab onder de TUA kregen, werden in de enquête opgenomen, zolang ze ten minste één injectie hadden gekregen en ten minste één vervolgbezoek hadden afgelegd in de eerste 12 maanden van de behandeling. Er waren geen opnamecriteria vereist, maar de patiëntendossiers waren eerder door de gezondheidsautoriteiten gescreend en door Sanofi gevalideerd om dupilumab TUA toe te laten. Artsen moesten verklaren dat patiënten SA hadden waarvoor op dat moment geen andere behandeling beschikbaar was, en dat een slechte astmacontrole en/of ernstige bijwerkingen van steroïden een opschaling van de behandeling vereisten. Patiënten hoefden geen eosinofilie te hebben. Patiënten werden echter uitgesloten van de TUA als ze eerder hypereosinofilie > 1500/mm3 vertoonden, aangezien symptomatische hypereosinofilie eerder is beschreven met dupilumab in deze specifieke populatie.

Onderzoekers waren vrij om te beslissen over de frequentie van bezoeken, bloedtesten en functiebeoordelingen, om de instrumenten voor controlebeoordeling te definiëren, in overeenstemming met hun gebruikelijke praktijk. Online en papieren vragenlijsten werden achteraf ingevuld.

Het hoofddoel van het onderzoek was het beschrijven van astmacontrole na 12 maanden en secundaire doelstellingen waren beschrijvende gegevens over de populatie, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met dupilumab. Er werden statistieken van de kenmerken van patiënten opgesteld. De werkzaamheid werd beoordeeld in de per-protocolpopulatie, gedefinieerd als alle patiënten die de bezoeken na 3, 6 en/of 12 maanden voltooiden. Verschillen tussen baseline- en follow-upbezoeken werden vergeleken met de Wilcoxon Signed-rank-test en de Rank-sum-test. ACT-evolutie tijdens de studie werd beoordeeld met een gemengd lineair model.

De respons werd uiteindelijk door elke onderzoeker beoordeeld aan de hand van de GETE-score (5 categorieën, gerangschikt van 1 tot 5, waarbij de ziektecontrole respectievelijk werd gedefinieerd als uitstekend - goed - matig - slecht en verslechterend). Categorie 1 en 2 worden als goede respons beschouwd.

Klinische respons werd gedefinieerd als winst van ACT-score van meer dan 5 punten in vergelijking met eerdere beoordeling of ACT > 18. De tijd tot de eerste klinische respons werd geëvalueerd met behulp van Kaplan-Meier-curven.

Veiligheid en verdraagbaarheid werden geëvalueerd op basis van de kennisgevingen van elke onderzoeker. Het protocol werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van de Franse geleerde samenleving voor respiratoire geneeskunde - Société de Pneumologie de Langue Française en van de Universitaire Ziekenhuizen van Parijs - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. Het onafhankelijk Comité voor de bescherming van personen (CPP) bracht een gunstig advies uit. Alle patiënten gaven mondeling toestemming voor het verzamelen van hun gegevens. Aangezien het een niet-interventionele retrospectieve studie betreft, was er geen schriftelijke toestemming vereist.