Munuaisten hapetus, hapenkulutus ja hemodynaaminen kinetiikka tyypin 2 diabeteksessa: Ertugliflotsiinitutkimus. (ROCKIES)
perjantai 28. huhtikuuta 2023 päivittänyt: D van Raalte, Amsterdam UMC, location VUmc
Vaihe 4, satunnaistettu, lumekontrolloitu, cross-over-tutkimus arvioimaan 4 viikon ertugliflotsiinihoidon (SGLT-2-estäjä) -hoidon vaikutus munuaisten hapettumiseen BOLD-MRI:llä ja munuaisten hapenkulutukseen PET-tutkimuksella käyttäen ¹¹C-outd-asetaattia T2DM:ssä Sairaudet ja terveydet.
Nykyinen tutkimus antaa käsityksen munuaisten hypoksian roolista diabeettisessa munuaisissa ja pystyy yhdistämään sen löydöksen munuaisten perfuusion ja glomerulusten suodatusnopeuden mittauksiin.
Lisäksi tässä tutkimuksessa keskitytään natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n eston vaikutuksiin munuaiskudoksen hapettumiseen ja hapenkulutukseen sekä munuaistensisäisen hemodynamiikan ja perfuusion muutokseen sekä polttoaineen metaboliittien siirtymiseen.
SGLT2:n eston vaikutusten taustalla olevien mekanismien selvittäminen edistää tietämystämme ja edistää niiden optimaalista kliinistä käyttöä kroonisen munuaissairauden hoidossa diabeteksessa ja mahdollisesti myöhemminkin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Natriumglukoosin kotransportteri-2:n estäjät (SGLT2-i) ovat suhteellisen uusi lääkeluokka diabeteksen hoidossa ja parantavat verensokerin hallintaa estämällä SGLT-2:n proksimaalisessa tubuluksessa, joka on natriumin ja glukoosin kytkeytyneen reabsorption tärkein kuljettaja. Kolme suurta sydän- ja verisuonijärjestelmää lopputulostutkimukset (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) osoittivat SGLT-2-estämisellä olevan renoprotektiivinen vaikutus, myös munuaisten seurauksissa. Lisäksi hiljattain julkaistu CREDENCE-tutkimus, joka päättyi varhain suunniteltujen välianalyysien jälkeen, osoitti SGLT-2:n eston silmiinpistävän renoprotektiivisen vaikutuksen T2DM- ja CKD-potilailla. Niiden hyödyllisten vaikutusten taustalla olevat mekanismit ovat vielä selvittämättä, sillä pieni SGLT-2 aiheutti glukoositason (0,5 % HbA1c), painon (noin 3 %), systolisen verenpaineen (noin 4 mmHg) tai virtsahapon (noin 6) laskun. %) eivät riitä täysin ottamaan huomioon vaikutusta.
DKD:n taustalla olevat patologiset mekanismit sisältävät monimutkaisia vuorovaikutuksia metabolisten ja hemodynaamisten tekijöiden välillä, joita ei täysin ymmärretä. Kertyvät todisteet tärkeimmistä eläinkokeista osoittavat kuitenkin, että krooninen munuaiskudoksen hypoksia on viimeinen yhteinen reitti diabeettisen munuaissairauden kehittymiselle ja etenemiselle. Sen vuoksi on esitetty useita hypoteesia kroonisen kudosten hypoksian lievittämisestä SGLT-2:n estämisen jälkeen: (1) Työkuorman väheneminen GFR:n laskun myötä. (2) Munuaisten polttoaineen energian muutos lisäämällä ketoniruumiin hapettumista, mikä tekee korkeasta ATP/happikulutussuhteesta verrattuna glukoosiin tai vapaisiin rasvahappoihin. (3) sydämen toiminnan ja systeemisen hemodynamiikan paraneminen, mikä johtaa munuaisten perfuusion lisääntymiseen, ja (4) erytropoietiinin (EPO) tasojen nousu hapen kuljetuksen stimuloimiseksi.
Nykyinen tutkimus tutkii yllä olevaa hypoteesia tutkimalla munuaisten hapetusta BOLD-MRI:llä, hapenkulutusta PET-CT:llä ja hemodynaamista kinetiikkaa joheksolin puhdistumamenetelmällä / varjoainetehosteella ultraäänellä / valtimoiden spin-leimauksella. Verinäytteenotto mahdollistaa EPO:n ja ketoaineiden mittaamisen, ja lepoenergiankulutus selventää energiasubstraattiaineenvaihdunnan käytön muutosta. Tutkimus tehdään T2DM:ssä ilman ilmeistä munuaistautia (n=20) ennen ja jälkeen 4 viikon SGLT-2-inhibitiohoidon (ertugliflotsiini) ja verrataan terveiltä kontrolleilta saatuja tuloksia (n=20).
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
40
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 80 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Kuvaus
Ryhmä 1: T2DM-potilaat
Sisällyttämiskriteerit
- Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä.
- valkoihoinen*; nainen tai mies, jonka ikä on ≥ 18 vuotta ja < 80 vuotta. Naisten tulee olla postmenopausaalisia (määriteltynä kuukautisten puuttuminen yli vuoden ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) > 31 U/L)*.
- Tyypin 2 diabetes mellitus vähintään 3 vuoden jälkeen, HbA1c ≥ 6,5 % (≥ 57 mmol/mol) ja < 10 % (< 94 mmol/mol)
- Sopiva vakaa annos metformiinia ja/tai sulfonyyliureaa glukoosia alentavana hoitona viimeisen 12 viikon ajan
- Suurin siedetty antihypertensiivinen ARB-annos vähintään 6 viikon ajan ennen satunnaistamista.
- eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²
- BMI 25-35 kg/m² * Homogeenisuuden lisäämiseksi
Poissulkemiskriteerit
- Osallistuminen toisen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 kuukauden aikana
- Tyypin 1 diabetes mellituksen diagnoosi
- CKD määritellään eGFR:ksi <60 ml/min/1,73 m² tai albuminuria (määritelty UACR:ksi > 2,5 mg/mol).
- Tutkijan arvioima sydän- ja verisuonisairaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, mukaan lukien: sydäninfarkti, sydänleikkaus tai revaskularisaatio (CABG/PTCA), epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai merkittävä aivoverisuonisairaus, epästabiili tai aiemmin diagnosoimaton rytmihäiriö.
- Seuraavien lääkkeiden nykyinen/krooninen käyttö: insuliini, tiatsolidiinidionit, GLP-1-reseptoriagonistit, DPP-4-estäjät, SGLT-2-estäjät, suun kautta otettavat glukokortikoidit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), immuunivastetta heikentävät, kemoterapiat, psykoosilääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet (TCA:t), diureetit ja monoamiinioksidaasin estäjät.
- Nykyinen virtsatietulehdus tai aktiivinen nefriitti
- Ketoasidoosin historia
- Aiempi allergia/yliherkkyys jollekin testattavalle aineelle.
Ryhmä 2: Ikä- ja eGFR-yhteensopivat ei-diabeettiset kontrollit Sisällyskriteerit
- Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä.
- valkoihoinen*; nainen tai mies, jonka ikä on ≥ 18 vuotta ja < 80 vuotta. Naisten tulee olla postmenopausaalisia (määriteltynä kuukautisten puuttuminen yli vuoden ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) > 31 U/L)*.
- Normaali glukoositoleranssi seulonnassa OGTT:n vahvistamana
- Suurin siedetty antihypertensiivinen ARB-annos vähintään 6 viikon ajan ennen satunnaistamista verenpainetaudin tapauksessa.
- BMI 25-35 kg/m2
- eGFR 60-90ml/min * Homogeenisuuden lisäämiseksi
Poissulkemiskriteerit
- Osallistuminen toisen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 kuukauden aikana
- CKD määritellään eGFR < 60 ml/min tai makroalbuminuria tai proteinuria
- Tutkijan arvioima sydän- ja verisuonisairaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, mukaan lukien: sydäninfarkti, sydänleikkaus tai revaskularisaatio (CABG/PTCA), epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai merkittävä aivoverisuonisairaus, epävakaa tai aiemmin diagnosoimaton rytmihäiriö.
- Lääkkeen käyttö, joka saattaa häiritä tutkimuksen päätepisteitä, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), immuunivastetta heikentävät lääkkeet, kemoterapeuttiset aineet, psykoosilääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet (TCA), diureetit ja monoamiinioksidaasin estäjät.
- Nykyinen virtsatietulehdus ja aktiivinen nefriitti
- Mikä tahansa muu ehto, joka estää osallistumisen tutkijan arvioiden mukaan.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ertugliflotsiini 15 mg kerran päivässä
Kerran vuorokaudessa oraalinen ertugliflotsiini (steglatro) 15 mg 4 peräkkäisen viikon ajan.
|
Kerran vuorokaudessa oraalinen ertugliflotsiini 15 mg 4 peräkkäisen viikon ajan
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Hoito lumelääkepillereillä kerran päivässä 4 peräkkäisen viikon ajan.
|
Kerran vuorokaudessa oraalinen ertugliflotsiini 15 mg 4 peräkkäisen viikon ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Munuaisten hapetus mitattuna BOLD-MRI:llä (R2*)
Aikaikkuna: Neljän viikon ertugliflotsiinihoidon jälkeen 15 mg QD verrattuna lumelääkkeeseen
|
Munuaisten (erotettu aivokuoren ja ydinytimeen) hapetus mitattuna BOLD-MRI:llä (R2*)
|
Neljän viikon ertugliflotsiinihoidon jälkeen 15 mg QD verrattuna lumelääkkeeseen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Munuaisten hapenkulutus PET/CT-skannauksella käyttäen 11C-asetaattia
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Munuaisten hapenkulutus mitataan PET/CT-skannauksella käyttäen 11C-asetaattia ja osastomalliparametria k2
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten hemodynamiikka
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
GFR ja ERPF
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten tehokkuus
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Mitattu natriumin takaisinabsorptiolla jaettuna hapenkulutuksella
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Kortikaalinen verenkierto
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
mitataan kontrastitehostetulla ultraäänellä
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten valtimoverenkierto
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
mitattuna valtimon spin-leimauksella
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Akuutti 24 tunnin natriumin ja glukoosin erittyminen
Aikaikkuna: 2 päivän hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
24 tunnin natriumin ja glukoosin erittyminen 2 päivän kuluttua
|
2 päivän hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Krooninen 24 tunnin natriumin ja glukoosin erittyminen
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
24 tunnin natriumin ja glukoosin erittyminen 4 viikon kuluttua
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten tubulusten toiminta: Virtsan pH
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Virtsan pH
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten tubulustoiminta: Virtsan osmolaliteetti
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Virtsan osmolaliteetti
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisten tubulustoiminto: natriumin kuljetus
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Joheksoli korjasi natriumin erittymistä
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Munuaisvaurioiden merkkiaineet
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Munuaisvauriomarkkereita ovat: virtsan albumiinin erittyminen 24 tunnin virtsanäytteissä ja muut markkerit riippuen olennaisista (tulevista) metabolisista ja humoraalisista munuaisvaurion biomarkkereista, käytettävissä olevan budjetin mukaan.
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: glukoosi
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: glukoosi
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: vapaat rasvahapot
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: vapaat rasvahapot
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: ketonikappaleet
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: ketonikappaleet
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: triglyseridit
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Muutokset plasman energiasubstraatissa: triglyseridit
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Energiankulutus
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Lepoenergian kulutuksen avulla
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Muutokset erytropoietiinitasoissa (EPO).
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Muutokset erytropoietiinitasoissa (EPO).
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Insuliiniherkkyys
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
OGIS- ja Matsuda-indeksi oraalisen glukoositoleranssitestin (OGTT) aikana
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Beetasolujen toiminta
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Beetasolujen toiminta johdetaan HOMA-B-mallinnuksesta oraalisen glukoositoleranssitestin (OGTT) aikana.
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Perifeerinen insuliinin uuttaminen
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Valtimo-laskimoero ennen OGTT:tä ja sen jälkeen
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
|
Insuliinin kokonaisuutto
Aikaikkuna: 4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Valtimo-laskimoero ennen OGTT:tä ja sen jälkeen
|
4 viikon hoidon jälkeen aktiivisella lääkeinterventiolla verrattuna lumelääkkeeseen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 10. joulukuuta 2020
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 9. tammikuuta 2023
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 9. tammikuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 9. heinäkuuta 2019
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 16. heinäkuuta 2019
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 22. heinäkuuta 2019
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 1. toukokuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 28. huhtikuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. huhtikuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Metaboliset sairaudet
- Urologiset sairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Diabeteksen komplikaatiot
- Diabetes mellitus
- Merkit ja oireet, Hengityselimet
- Diabetes mellitus, tyyppi 2
- Munuaissairaudet
- Diabeettiset nefropatiat
- Hypoksia
- Hypoglykeemiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Sodium-Glucose Transporter 2 -estäjät
- Ertugliflotsiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- DC2019 ROCKIES 1
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .