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Nierensauerstoffversorgung, Sauerstoffverbrauch und hämodynamische Kinetik bei Typ-2-Diabetes: eine Ertugliflozin-Studie. (ROCKIES)

28. April 2023 aktualisiert von: D van Raalte, Amsterdam UMC, location VUmc

Phase 4, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie zur Bewertung der Wirkung einer 4-wöchigen Therapie mit Ertugliflozin (SGLT-2-Inhibitor) auf die renale Sauerstoffversorgung durch BOLD-MRT und den renalen Sauerstoffverbrauch durch PET unter Verwendung von ¹¹C-Acetat bei T2DM ohne Niere Krankheit und gesunde Kontrollen.

Die aktuelle Studie wird einen Einblick in die Rolle der renalen Hypoxie in der diabetischen Niere geben und ist in der Lage, ihren Befund mit Messungen der Nierenperfusion und der glomerulären Filtrationsrate in Verbindung zu bringen. Darüber hinaus wird sich diese Forschung auf die Auswirkungen der Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 auf die Oxygenierung und den Sauerstoffverbrauch des Nierengewebes sowie auf eine Veränderung der intrarenalen Hämodynamik und Perfusion und eine Verschiebung der Brennstoffmetaboliten konzentrieren. Die Aufklärung der Mechanismen, die den Wirkungen der SGLT2-Hemmung zugrunde liegen, wird unser Wissen erweitern und zu ihrer optimalen klinischen Nutzung bei der Behandlung chronischer Nierenerkrankungen bei Diabetes und möglicherweise darüber hinaus beitragen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2-i) sind eine relativ neue Klasse von Arzneimitteln in der Behandlung von Diabetes und verbessern die glykämische Kontrolle, indem sie SGLT-2 im proximalen Tubulus blockieren, dem Haupttransporter der gekoppelten Natrium-Glucose-Reabsorption Drei große kardiovaskuläre Outcome-Studien (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) zeigten, dass die SGLT-2-Hemmung eine renoprotektive Wirkung hat, einschließlich auf die renalen Outcomes. Darüber hinaus zeigte die kürzlich publizierte CREDENCE-Studie, die früh nach den geplanten Zwischenanalysen abgeschlossen wurde, eine bemerkenswerte renoprotektive Wirkung der SGLT-2-Hemmung bei Patienten mit T2DM und CKD. Die Mechanismen, die ihren günstigen Wirkungen zugrunde liegen, müssen noch aufgeklärt werden, da die kleine SGLT-2-induzierte Verringerung des Glukosespiegels (0,5 % HbA1c), des Körpergewichts (etwa 3 %), des systolischen Blutdrucks (etwa 4 mmHg) oder der Harnsäure (etwa 6,0 %) reichen nicht aus, um den Effekt vollständig zu erklären.

Die der DKD zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen umfassen komplexe Wechselwirkungen zwischen metabolischen und hämodynamischen Faktoren, die noch nicht vollständig verstanden sind. Jedoch weisen zunehmende Beweise aus führenden Tierstudien darauf hin, dass ein chronischer Zustand einer Nierengewebehypoxie der letzte gemeinsame Weg in der Entwicklung und dem Fortschreiten einer diabetischen Nierenerkrankung ist. Daher wurden mehrere Hypothesen zur Linderung von chronischer Gewebehypoxie nach SGLT-2-Hemmung vorgeschlagen: (1) Eine Verringerung der Arbeitsbelastung durch eine Verringerung der GFR. (2) Eine Verschiebung der renalen Brennstoffenergie durch Erhöhung der Ketonkörperoxidation, was im Vergleich zu Glucose oder freien Fettsäuren zu einem hohen ATP/Sauerstoff-Verbrauchsverhältnis führt. (3) Eine Verbesserung der Herzfunktion und der systemischen Hämodynamik, die zu einer Erhöhung der Nierendurchblutung führt, und (4) eine Erhöhung der Erythropoietin (EPO)-Spiegel, um die Sauerstoffzufuhr zu stimulieren.

Die aktuelle Studie wird die obige Hypothese untersuchen, indem sie die renale Oxygenierung durch BOLD-MRT, den Sauerstoffverbrauch durch PET-CT und die hämodynamische Kinetik durch die Iohexol-Clearance-Methode/kontrastverstärkenden Ultraschall/arterielle Spin-Kennzeichnung untersucht. Die Blutentnahme ermöglicht die Messung von EPO und Ketonkörpern, sowie ein Ruheenergieumsatz, der eine Verschiebung der Nutzung des Energiesubstratstoffwechsels aufzeigt. Die Forschung wird bei T2DM ohne offenkundige Nierenerkrankung (n=20) vor und nach einer 4-wöchigen Behandlung mit SGLT-2-Hemmung (Ertugliflozin) durchgeführt und mit den erhaltenen Ergebnissen von gesunden Kontrollpersonen (n=20) verglichen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1081 HV
        • VU University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Gruppe 1: T2DM-Patienten

Einschlusskriterien

  • Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
  • Kaukasisch*; weiblich oder männlich im Alter von ≥ 18 Jahren und < 80 Jahren. Frauen müssen postmenopausal sein (definiert als keine Menstruation > 1 Jahr und follikelstimulierendes Hormon (FSH) > 31 U/l)*.
  • Diabetes mellitus Typ 2 seit mindestens 3 Jahren mit HbA1c ≥ 6,5 % (≥ 57 mmol/mol) und < 10 % (< 94 mmol/mol)
  • Eine angemessene stabile Dosis von Metformin und/oder Sulfonylharnstoff als blutzuckersenkende Therapie für die letzten 12 Wochen
  • Maximal tolerierte antihypertensive Dosis eines ARB für mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung.
  • eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²
  • BMI 25-35 kg/m² * Zur Erhöhung der Homogenität

Ausschlusskriterien

  • Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung einer anderen Studie
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten
  • Diagnose Diabetes mellitus Typ 1
  • CKD definiert als eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder Albuminurie (definiert als UACR > 2,5 mg/mol).
  • Kardiovaskuläres Krankheitsereignis in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich: Myokardinfarkt, Herzoperation oder Revaskularisation (CABG/PTCA), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung, instabil oder zuvor nicht diagnostizierte Arrhythmie.
  • Aktuelle/chronische Anwendung der folgenden Medikamente: Insulin, Thiazolidindione, GLP-1-Rezeptor-Agonisten, DPP-4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, orale Glukokortikoide, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Immunsuppressiva, Chemotherapeutika, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva (TCAs), Diuretika und Monoaminoxidase-Hemmer.
  • Aktuelle Harnwegsinfektion oder aktive Nephritis
  • Geschichte der Ketoazidose
  • Vorgeschichte von Allergien/Überempfindlichkeit gegen einen der Testwirkstoffe.

Gruppe 2: Altersangepasste und eGFR-angepasste nicht-diabetische Kontrollen Einschlusskriterien

  • Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
  • Kaukasisch*; weiblich oder männlich im Alter von ≥ 18 Jahren und < 80 Jahren. Frauen müssen postmenopausal sein (definiert als keine Menstruation > 1 Jahr und follikelstimulierendes Hormon (FSH) > 31 U/l)*.
  • Normale Glukosetoleranz beim Screening, bestätigt durch OGTT
  • Maximal tolerierte antihypertensive Dosis eines ARB für mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung im Falle von Hypertonie.
  • BMI 25-35 kg/m2
  • eGFR 60-90 ml/min * Zur Erhöhung der Homogenität

Ausschlusskriterien

  • Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung einer anderen Studie
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten
  • CKD definiert als eGFR < 60 ml/min oder Makroalbuminurie oder Proteinurie
  • Ereignis einer kardiovaskulären Erkrankung in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich: Myokardinfarkt, Herzoperation oder Revaskularisation (CABG/PTCA), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung, instabile oder zuvor nicht diagnostizierte Arrhythmie.
  • Verwendung von Medikamenten, die die Studienendpunkte beeinträchtigen können, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Immunsuppressiva, Chemotherapeutika, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva (TCAs), Diuretika und Monoaminoxidase-Hemmer.
  • Aktuelle Harnwegsinfektion und aktive Nephritis
  • Jede andere Bedingung, die die Teilnahme nach Einschätzung des Ermittlers verhindert.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ertugliflozin 15 mg einmal täglich
Einmal tägliche Behandlung mit oralem Ertugliflozin (Steglatro) 15 mg für 4 aufeinanderfolgende Wochen.
Arzneimittel: Ertugliflozin 15 mg
Einmal tägliche Behandlung mit oralem Ertugliflozin 15 mg über 4 aufeinanderfolgende Wochen
Andere Namen:
  • Steglatro
Placebo-Komparator: Placebo
Einmal tägliche Behandlung mit einer Placebo-Pille für 4 aufeinanderfolgende Wochen.
Arzneimittel: Ertugliflozin 15 mg
Einmal tägliche Behandlung mit oralem Ertugliflozin 15 mg über 4 aufeinanderfolgende Wochen
Andere Namen:
  • Steglatro

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Renale Oxygenierung gemessen durch BOLD-MRT (R2*)
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit Ertugliflozin 15 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo
Renale (getrennt nach kortikaler und medullärer) Oxygenierung, gemessen durch BOLD-MRT (R2*)
Nach 4-wöchiger Behandlung mit Ertugliflozin 15 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nierensauerstoffverbrauch durch PET/CT-Scan unter Verwendung von 11C-Acetat
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Der renale Sauerstoffverbrauch wird mittels PET/CT-Scan unter Verwendung von 11C-Acetat und dem Kompartmentmodellparameter k2 gemessen
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Renale Hämodynamik
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
GFR und ERPF
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Niereneffizienz
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Gemessen als Natriumreabsorption dividiert durch den Sauerstoffverbrauch
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Kortikaler Blutfluss
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
durch kontrastverstärkten Ultraschall gemessen
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Nierenarterieller Blutfluss
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
gemessen durch arterielles Spin-Labeling
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Akute 24-Stunden-Natrium- und Glukoseausscheidung
Zeitfenster: Nach 2 Tagen Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo

24-Stunden-Natrium- und Glukoseausscheidung nach 2 Tagen

  • Osmolalität des Urins
  • Urin-pH
Nach 2 Tagen Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Chronische 24-Stunden-Natrium- und Glukoseausscheidung
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
24-Stunden-Natrium- und Glukoseausscheidung nach 4 Wochen
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Funktion der Nierentubuli: Harn-pH
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Urin-pH
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Funktion der Nierentubuli: Urinosmolalität
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Osmolalität des Urins
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Funktion der Nierentubuli: Natriumtransport
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Iohexol korrigierte die Natriumausscheidung
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Marker für Nierenschäden
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Zu den Markern für Nierenschäden gehören: Albuminausscheidung im Urin in 24-Stunden-Urinproben und andere Marker in Abhängigkeit von relevanten (aufkommenden) metabolischen und humoralen Biomarkern für Nierenschäden, abhängig vom verfügbaren Budget.
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen im Plasmaenergiesubstrat: Glukose
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen im Plasmaenergiesubstrat: Glukose
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen im Plasmaenergiesubstrat: freie Fettsäuren
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen im Plasmaenergiesubstrat: freie Fettsäuren
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Änderungen im Plasmaenergiesubstrat: Ketonkörper
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Änderungen im Plasmaenergiesubstrat: Ketonkörper
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Änderungen im Plasmaenergiesubstrat: Triglyceride
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Änderungen im Plasmaenergiesubstrat: Triglyceride
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Energieverbrauch
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Durch ruhenden Energieverbrauch
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen der Erythropoietin (EPO)-Spiegel
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Veränderungen der Erythropoietin (EPO)-Spiegel
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Insulinsensitivität
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
OGIS und Matsuda-Index während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT)
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Beta-Zell-Funktion
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Die Beta-Zellfunktion wird aus der HOMA-B-Modellierung während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) abgeleitet.
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Periphere Insulinextraktion
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Arteriell-venöser Unterschied vor und nach einem oGTT
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Gesamte Insulinextraktion
Zeitfenster: Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo
Arteriell-venöser Unterschied vor und nach einem oGTT
Nach 4-wöchiger Behandlung mit aktiver medikamentöser Intervention im Vergleich zu Placebo

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

10. Dezember 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

9. Januar 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

9. Januar 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Juli 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Juli 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. Juli 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

1. Mai 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DC2019 ROCKIES 1

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Typ 2 Diabetes mellitus

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