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Oxygénation rénale, consommation d'oxygène et cinétique hémodynamique dans le diabète de type 2 : une étude sur l'ertugliflozine. (ROCKIES)

28 avril 2023 mis à jour par: D van Raalte, Amsterdam UMC, location VUmc

Essai croisé de phase 4, randomisé, contrôlé par placebo pour évaluer l'effet d'un traitement de 4 semaines par l'ertugliflozine (inhibiteur du SGLT-2) sur l'oxygénation rénale par BOLD-MRI et la consommation rénale d'oxygène par TEP à l'aide d'acétate de ¹¹C dans le DT2 sans rein Maladie et contrôles sains.

L'étude actuelle donnera un aperçu du rôle de l'hypoxie rénale dans le rein diabétique et pourra associer sa découverte à des mesures de la perfusion rénale et du taux de filtration glomérulaire. De plus, cette recherche se concentrera sur les effets de l'inhibition du cotransporteur sodium-glucose 2 sur l'oxygénation des tissus rénaux et la consommation d'oxygène ainsi que sur une modification de l'hémodynamique et de la perfusion intrarénales et sur un déplacement des métabolites du carburant. L'élucidation des mécanismes sous-jacents aux effets de l'inhibition du SGLT2 fera progresser nos connaissances et contribuera à leur utilisation clinique optimale dans le traitement de l'insuffisance rénale chronique chez les diabétiques et éventuellement au-delà.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2-i) sont une classe de médicaments relativement nouvelle dans le traitement du diabète et améliorent le contrôle glycémique en bloquant le SGLT-2 dans le tubule proximal, le principal transporteur de la réabsorption couplée sodium-glucose. les essais de résultats (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) ont montré que l'inhibition du SGLT-2 avait un effet rénoprotecteur, y compris sur les résultats rénaux. De plus, l'essai CREDENCE récemment rendu public et conclu peu de temps après les analyses intermédiaires prévues a montré un effet rénoprotecteur frappant de l'inhibition du SGLT-2 chez les patients atteints de DT2 et d'IRC. Les mécanismes sous-jacents à leurs effets bénéfiques restent à élucider, car la petite réduction induite par le SGLT-2 du taux de glucose (0,5 % d'HbA1c), du poids corporel (environ 3 %), de la pression artérielle systolique (environ 4 mmHg) ou de l'acide urique (environ 6 %) sont insuffisants pour rendre pleinement compte de l'effet.

Les mécanismes pathologiques sous-jacents à la DKD impliquent des interactions complexes entre des facteurs métaboliques et hémodynamiques qui ne sont pas entièrement comprises. Cependant, l'accumulation de preuves d'études animales de premier plan indique qu'un état chronique d'hypoxie du tissu rénal est la dernière voie commune dans le développement et la progression de la maladie rénale diabétique. Par conséquent, plusieurs hypothèses ont été proposées sur l'atténuation de l'hypoxie tissulaire chronique suite à l'inhibition du SGLT-2 : (1) Une diminution de la charge de travail par une diminution du DFG. (2) Un changement dans l'énergétique du carburant rénal en augmentant l'oxydation des corps cétoniques, ce qui rend le rapport de consommation ATP / oxygène élevé par rapport au glucose ou aux acides gras libres. (3) Une amélioration de la fonction cardiaque et de l'hémodynamique systémique pour conduire à une augmentation de la perfusion rénale, et (4) une augmentation des niveaux d'érythropoïétine (EPO) pour stimuler l'apport d'oxygène.

L'étude actuelle examinera l'hypothèse ci-dessus en recherchant l'oxygénation rénale par BOLD-MRI, la consommation d'oxygène par PET-CT et la cinétique hémodynamique par la méthode de clairance de l'Iohexol/l'échographie d'amélioration du contraste/le marquage du spin artériel. Des prélèvements sanguins permettront la mesure de l'EPO et des corps cétoniques, ainsi qu'une dépense énergétique au repos permettront d'élucider un changement dans l'utilisation du métabolisme des substrats énergétiques. La recherche sera réalisée dans le DT2 sans maladie rénale manifeste (n = 20) avant et après un traitement de 4 semaines avec inhibition du SGLT-2 (ertugliflozine), et sera comparée aux résultats obtenus à partir de témoins sains (n ​​= 20).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

40

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081 HV
        • VU University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Groupe 1 : patients atteints de DT2

Critère d'intégration

  • Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
  • Caucasien*; femme ou homme âgé de ≥18 ans et <80 ans. Les femmes doivent être post-ménopausées (définies comme aucune menstruation > 1 an et hormone folliculo-stimulante (FSH) > 31 U/L)*.
  • Diabète sucré de type 2 depuis au moins 3 ans avec HbA1c ≥ 6,5 % (≥ 57 mmol/mol) et < 10 % (< 94 mmol/mol)
  • Une dose stable appropriée de metformine et/ou de sulfonylurée comme traitement hypoglycémiant au cours des 12 dernières semaines
  • Dose antihypertensive maximale tolérée d'un ARA pendant au moins 6 semaines avant la randomisation.
  • DFGe 60-90 ml/min/1,73 m²
  • IMC 25-35 kg/m² * Afin d'augmenter l'homogénéité

Critère d'exclusion

  • Implication dans la planification et/ou la conduite d'une autre étude
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois
  • Diagnostic du diabète sucré de type 1
  • CKD défini comme DFGe<60 ml/min/1,73 m² ou albuminurie (définie comme un UACR > 2,5 mg/mol).
  • Événement de maladie cardiovasculaire au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription, tel qu'évalué par l'investigateur, y compris : infarctus du myocarde, chirurgie cardiaque ou revascularisation (CABG/PTCA), angor instable, insuffisance cardiaque, accident ischémique transitoire (AIT) ou maladie cérébrovasculaire importante, instable ou une arythmie non diagnostiquée auparavant.
  • Utilisation actuelle/chronique des médicaments suivants : insuline, thiazolidinediones, agonistes des récepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4, inhibiteurs du SGLT-2, glucocorticoïdes oraux, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), immunosuppresseurs, chimiothérapies, antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques (ATC), les diurétiques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase.
  • Infection urinaire actuelle ou néphrite active
  • Antécédents d'acidocétose
  • Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité à l'un des agents testés.

Groupe 2 : Témoins non diabétiques appariés selon l'âge et selon l'eGFR Critères d'inclusion

  • Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
  • Caucasien*; femme ou homme âgé de ≥18 ans et <80 ans. Les femmes doivent être post-ménopausées (définies comme aucune menstruation > 1 an et hormone folliculo-stimulante (FSH) > 31 U/L)*.
  • Tolérance normale au glucose lors du dépistage, confirmée par l'OGTT
  • Dose antihypertensive maximale tolérée d'un ARA pendant au moins 6 semaines avant la randomisation en cas d'hypertension.
  • IMC 25-35 kg/m2
  • eGFR 60-90ml/min * Afin d'augmenter l'homogénéité

Critère d'exclusion

  • Implication dans la planification et/ou la conduite d'une autre étude
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois
  • CKD défini comme eGFR<60ml/min ou macro-albuminurie ou protéinurie
  • Événement de maladie cardiovasculaire au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription, tel qu'évalué par l'investigateur, y compris : infarctus du myocarde, chirurgie cardiaque ou revascularisation (CABG/PTCA), angor instable, insuffisance cardiaque, accident ischémique transitoire (AIT) ou maladie cérébrovasculaire importante, arythmie instable ou non diagnostiquée auparavant.
  • Utilisation de médicaments susceptibles d'interférer avec les critères d'évaluation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des immunosuppresseurs, des agents chimiothérapeutiques, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques (ATC), des diurétiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
  • Infection urinaire actuelle et néphrite active
  • Toute autre condition qui empêche la participation selon le jugement de l'investigateur.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Ertugliflozine 15 mg une fois par jour
Traitement une fois par jour avec de l'ertugliflozine (steglatro) 15 mg par voie orale pendant 4 semaines consécutives.
Médicament: Ertugliflozine 15 mg
Traitement une fois par jour avec 15 mg d'ertugliflozine par voie orale pendant 4 semaines consécutives
Autres noms:
  • Stéglatro
Comparateur placebo: Placebo
Traitement une fois par jour avec une pilule placebo pendant 4 semaines consécutives.
Médicament: Ertugliflozine 15 mg
Traitement une fois par jour avec 15 mg d'ertugliflozine par voie orale pendant 4 semaines consécutives
Autres noms:
  • Stéglatro

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Oxygénation rénale mesurée par BOLD-MRI (R2*)
Délai: Après 4 semaines de traitement par ertugliflozine 15mg QD versus placebo
Oxygénation rénale (séparée en corticale et médullaire) mesurée par BOLD-MRI (R2*)
Après 4 semaines de traitement par ertugliflozine 15mg QD versus placebo

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Consommation rénale d'oxygène par PET/CT-scan à l'aide d'acétate 11C
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
La consommation rénale d'oxygène sera mesurée par PET/CT-scan en utilisant l'acétate 11C et le paramètre de modèle de compartiment k2
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Hémodynamique rénale
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
GFR et ERPF
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Efficacité rénale
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Mesurée en tant que réabsorption de sodium divisée par la consommation d'oxygène
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Flux sanguin cortical
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
mesuré par échographie de contraste
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Débit sanguin artériel rénal
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
mesuré par marquage de spin artériel
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Excrétion aiguë de sodium et de glucose sur 24 heures
Délai: Après 2 jours de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo

Excrétion de sodium et de glucose sur 24 heures après 2 jours

  • Osmolalité urinaire
  • pH urinaire
Après 2 jours de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Excrétion chronique de sodium et de glucose sur 24 heures
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Excrétion de sodium et de glucose sur 24 heures après 4 semaines
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Fonction tubulaire rénale : pH urinaire
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
PH urinaire
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Fonction tubulaire rénale : osmolalité urinaire
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Osmolalité urinaire
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Fonction tubulaire rénale : transport du sodium
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Excrétion de sodium corrigée par l'iohexol
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Marqueurs de dommages rénaux
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Les marqueurs de lésions rénales comprendront : l'excrétion urinaire d'albumine dans des échantillons d'urine de 24 heures et d'autres marqueurs en fonction des biomarqueurs métaboliques et humoraux pertinents (émergents) de lésions rénales, sous réserve du budget disponible.
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique plasmatique : glucose
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique plasmatique : glucose
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique plasmatique : acides gras libres
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique plasmatique : acides gras libres
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique du plasma : corps cétoniques
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique du plasma : corps cétoniques
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique du plasma : triglycérides
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Modifications du substrat énergétique du plasma : triglycérides
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Dépenses d'énergie
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Par la dépense énergétique au repos
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Changements dans les niveaux d'érythropoïétine (EPO)
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Changements dans les niveaux d'érythropoïétine (EPO)
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Sensibilité à l'insuline
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
OGIS et Matsuda Index lors d'un test oral de tolérance au glucose (OGTT)
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Fonction des cellules bêta
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
La fonction des cellules bêta sera dérivée de la modélisation HOMA-B lors d'un test oral de tolérance au glucose (OGTT).
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Extraction périphérique d'insuline
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Différence artério-veineuse avant et après une HGPO
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Extraction totale d'insuline
Délai: Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo
Différence artério-veineuse avant et après une HGPO
Après 4 semaines de traitement avec intervention médicamenteuse active versus placebo

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Amsterdam UMC, location VUmc

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 décembre 2020

Achèvement primaire (Réel)

9 janvier 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

9 janvier 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 juillet 2019

Première publication (Réel)

22 juillet 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 avril 2023

Dernière vérification

1 avril 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DC2019 ROCKIES 1

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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