Renal oksygenering, oksygenforbruk og hemodynamisk kinetikk i type 2-diabetes: en Ertugliflozin-studie. (ROCKIES)
28. april 2023 oppdatert av: D van Raalte, Amsterdam UMC, location VUmc
Fase 4, randomisert, placebokontrollert, kryssforsøk for å vurdere effekten av 4-ukers Ertugliflozin (SGLT-2-hemmer) terapi på renal oksygenering ved BOLD-MRI og renal oksygenforbruk av PET ved bruk av ¹¹C-acetat i T2DM uten nyre Sykdom og sunne kontroller.
Nåværende studie vil gi innsikt i rollen til nyrehypoksi i den diabetiske nyren og er i stand til å assosiere funnene med målinger av renal perfusjon og glomerulær filtrasjonshastighet.
Videre vil denne forskningen fokusere på effekten av natrium-glukose-kotransporter 2-hemming på oksygenering av nyrevev og oksygenforbruk, samt en endring i intrarenal hemodynamikk og perfusjon, og et skifte av brenselmetabolitter.
Belysning av mekanismene som ligger til grunn for effektene av SGLT2-hemming vil fremme vår kunnskap og bidra til deres optimale kliniske utnyttelse i behandlingen av kronisk nyresykdom ved diabetes og muligens utover.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Natrium-glukose cotransporter-2-hemmere (SGLT2-i) er en relativt ny klasse medikamenter i behandling av diabetes og forbedrer glykemisk kontroll ved å blokkere SGLT-2 i den proksimale tubuli, hovedtransportøren av koblet natrium-glukose reabsorpsjon Tre store kardiovaskulære utfallsforsøk (EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) viste at SGLT-2-hemming hadde en renobeskyttende effekt, inkludert på nyreutfall. Dessuten ble den nylig publiserte CREDENCE-studien avsluttet tidlig etter at de planlagte interimsanalysene viste en slående nybeskyttende effekt av SGLT-2-hemming hos pasienter med T2DM og CKD. Mekanismene som ligger til grunn for deres gunstige effekter gjenstår å belyse, da den lille SGLT-2-induserte reduksjonen i glukosenivå (0,5 % HbA1c), kroppsvekt (ca. 3 %), systolisk blodtrykk (ca. 4 mmHg) eller urinsyre (ca. 6 %) er utilstrekkelig til å redegjøre fullt ut for effekten.
De patologiske mekanismene som ligger til grunn for DKD involverer komplekse interaksjoner mellom metabolske og hemodynamiske faktorer som ikke er fullt ut forstått. Akkumulerende bevis fra fremste dyrestudier indikerer imidlertid at en kronisk tilstand av nyrevevshypoksi er den siste vanlige veien i utviklingen og progresjonen av diabetisk nyresykdom. Derfor har flere hypoteser blitt foreslått om lindring av kronisk vevshypoksi etter SGLT-2-hemming: (1) En reduksjon i arbeidsbelastning ved en reduksjon i GFR. (2) Et skifte i nyredrivstoff-energien ved å øke oksidasjonen av ketonkroppen, noe som gir høye ATP/oksygenforbruksforhold sammenlignet med glukose eller frie fettsyrer. (3) En forbedring av hjertefunksjon og systemisk hemodynamikk for å føre til en økning i nyreperfusjon, og (4) en økning i erytropoietin (EPO)-nivåer for å stimulere oksygentilførsel.
Gjeldende studie vil undersøke hypotesen ovenfor ved å forske på nyreoksygenering ved BOLD-MRI, oksygenforbruk ved PET-CT og hemodynamisk kinetikk ved Iohexol-clearance-metoden/kontrastforbedrende ultralyd/arteriell spinnmerking. Blodprøvetaking vil tillate måling av EPO og ketonlegemer, så vel som et hvileenergiforbruk vil belyse et skifte i bruk av energisubstratmetabolisme. Forskningen vil bli utført i T2DM uten åpenbar nyresykdom (n=20) før og etter 4 ukers behandling med SGLT-2-hemming (ertugliflozin), og vil bli sammenlignet med de oppnådde resultatene fra friske kontroller (n=20).
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
40
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 80 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Ja
Beskrivelse
Gruppe 1: T2DM-pasienter
Inklusjonskriterier
- Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
- kaukasisk*; kvinne eller mann i alderen ≥18 år og <80 år. Kvinner må være postmenopausale (definert som ingen menstruasjon >1 år og follikkelstimulerende hormon (FSH) >31 U/L)*.
- Type 2 diabetes mellitus siden minst 3 år med HbA1c ≥ 6,5 % (≥57 mmol/mol) og <10 % (<94 mmol/mol)
- En passende stabil dose metformin og/eller sulfonylurea som glukosesenkende behandling de siste 12 ukene
- Maksimal tolerert antihypertensiv dose av en ARB i minst 6 uker før randomisering.
- eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²
- BMI 25-35 kg/m² * For å øke homogeniteten
Eksklusjonskriterier
- Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av en annen studie
- Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene
- Diagnose av type 1 diabetes mellitus
- CKD definert som eGFR<60 ml/min/1,73m² eller albuminuri (definert som en UACR > 2,5 mg/mol).
- Hjerte- og karsykdomshendelse i løpet av de siste 6 månedene før registrering som vurdert av utrederen, inkludert: hjerteinfarkt, hjertekirurgi eller revaskularisering (CABG/PTCA), ustabil angina, hjertesvikt, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller signifikant cerebrovaskulær sykdom, ustabil eller tidligere udiagnostisert arytmi.
- Nåværende/kronisk bruk av følgende medisiner: insulin, tiazolidindioner, GLP-1-reseptoragonister, DPP-4-hemmere, SGLT-2-hemmere, orale glukokortikoider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), immundempende midler, kjemoterapeutika, antipsykotika, trisykliske antidepressiva (TCA), diuretika og monoaminoksidasehemmere.
- Aktuell urinveisinfeksjon eller aktiv nefritt
- Historie med ketoacidose
- Anamnese med allergi/overfølsomhet overfor noen av testmidlene.
Gruppe 2: Aldersmatchede og eGFR-matchede ikke-diabetiske kontroller Inklusjonskriterier
- Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
- kaukasisk*; kvinne eller mann i alderen ≥18 år og <80 år. Kvinner må være postmenopausale (definert som ingen menstruasjon >1 år og follikkelstimulerende hormon (FSH) >31 U/L)*.
- Normal glukosetoleranse ved screening som bekreftet av OGTT
- Maksimal tolerert antihypertensiv dose av en ARB i minst 6 uker før randomisering ved hypertensjon.
- BMI 25-35 kg/m2
- eGFR 60-90ml/min * For å øke homogeniteten
Eksklusjonskriterier
- Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av en annen studie
- Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene
- CKD definert som eGFR<60ml/min eller makroalbuminuri eller proteinuri
- Hjerte- og karsykdomshendelse i løpet av de siste 6 månedene før registrering, som vurdert av utrederen, inkludert: hjerteinfarkt, hjertekirurgi eller revaskularisering (CABG/PTCA), ustabil angina, hjertesvikt, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller signifikant cerebrovaskulær sykdom, ustabil eller tidligere udiagnostisert arytmi.
- Bruk av medisiner som kan forstyrre studiens endepunkter, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), immundempende midler, kjemoterapeutika, antipsykotika, trisykliske antidepressiva (TCA), diuretika og monoaminoksidasehemmere.
- Aktuell urinveisinfeksjon og aktiv nefritt
- Enhver annen tilstand som hindrer deltakelse som vurderes av etterforskeren.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Ertugliflozin 15 mg en gang daglig
En gang daglig behandling med oral ertugliflozin (steglatro) 15 mg i 4 påfølgende uker.
|
En gang daglig behandling med oral ertugliflozin 15 mg i 4 påfølgende uker
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
En gang daglig behandling med placebo-pille i 4 påfølgende uker.
|
En gang daglig behandling med oral ertugliflozin 15 mg i 4 påfølgende uker
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Renal oksygenering målt ved BOLD-MRI (R2*)
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med ertugliflozin 15mg QD versus placebo
|
Renal (atskilt som kortikal og medullar) oksygenering målt ved BOLD-MRI (R2*)
|
Etter 4 ukers behandling med ertugliflozin 15mg QD versus placebo
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Renalt oksygenforbruk ved PET/CT-skanning med 11C-acetat
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Renalt oksygenforbruk vil bli målt ved PET/CT-skanning ved bruk av 11C-acetat og rommodellparameter k2
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Nyrehemodynamikk
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
GFR og ERPF
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Nyreeffektivitet
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Målt som natriumreabsorpsjon delt på oksygenforbruk
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Kortikal blodstrøm
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
målt ved kontrastforsterket ultralyd
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Renal arteriell blodstrøm
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
målt ved arteriell spinnmerking
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Akutt 24-timers utskillelse av natrium og glukose
Tidsramme: Etter 2 dagers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
24-timers utskillelse av natrium og glukose etter 2 dager
|
Etter 2 dagers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Kronisk 24-timers utskillelse av natrium og glukose
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
24-timers utskillelse av natrium og glukose etter 4 uker
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Renal tubulær funksjon: Urin pH
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Urin pH
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Renal tubulær funksjon: Urin osmolalitet
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Urin osmolalitet
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Renal tubulær funksjon: natriumtransport
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Ioheksol korrigert natriumutskillelse
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Nyreskademarkører
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Nyreskademarkører vil inkludere: albuminutskillelse i urin i 24-timers urinprøver og andre markører avhengig av relevante (fremvoksende) metabolske og humorale biomarkører for nyreskade, betinget av tilgjengelig budsjett.
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: glukose
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: glukose
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: frie fettsyrer
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: frie fettsyrer
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: ketonlegemer
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: ketonlegemer
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: triglyserider
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Endringer i plasmaenergisubstrat: triglyserider
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Energiforbruket
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Ved hvileenergiforbruk
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Endringer i erytropoietin (EPO) nivåer
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Endringer i erytropoietin (EPO) nivåer
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Insulinfølsomhet
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
OGIS og Matsuda Index under en oral glukosetoleransetest (OGTT)
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Beta-celle funksjon
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Beta-cellefunksjon vil bli avledet fra HOMA-B-modellering under en oral glukosetoleransetest (OGTT).
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Perifer insulinekstraksjon
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Arteriell-venøs forskjell før og etter en OGTT
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
|
Total insulinekstraksjon
Tidsramme: Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Arteriell-venøs forskjell før og etter en OGTT
|
Etter 4 ukers behandling med aktiv medikamentintervensjon versus placebo
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
10. desember 2020
Primær fullføring (Faktiske)
9. januar 2023
Studiet fullført (Faktiske)
9. januar 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
9. juli 2019
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
16. juli 2019
Først lagt ut (Faktiske)
22. juli 2019
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
1. mai 2023
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
28. april 2023
Sist bekreftet
1. april 2023
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Glukosemetabolismeforstyrrelser
- Metabolske sykdommer
- Urologiske sykdommer
- Sykdommer i det endokrine systemet
- Diabetes komplikasjoner
- Sukkersyke
- Tegn og symptomer, luftveier
- Diabetes mellitus, type 2
- Nyresykdommer
- Diabetiske nefropatier
- Hypoksi
- Hypoglykemiske midler
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Sodium-Glucose Transporter 2-hemmere
- Ertugliflozin
Andre studie-ID-numre
- DC2019 ROCKIES 1
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .