Yhden annoksen ristikkäinen vertaileva biologinen hyötyosuustutkimus kahdesta 200 mg:n flukonatsoliformulaatiosta terveillä aikuisilla koehenkilöillä paasto-olosuhteissa

Tämä on yksi keskus, satunnaistettu, 2-hoitoinen, 2-jaksoinen, 2-jaksoinen, ristikkäinen, yhden annoksen tutkimussuunnitelma, jossa 26 tervettä aikuista henkilöä saavat yhden tutkimushoidoista kunkin tutkimusjakson aikana.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää kahden eri flukonatsoliformulaation bioekvivalenssi kerta-annoksen oraalisen annon jälkeen paasto-olosuhteissa. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on määrittää testituotteen turvallisuus ja siedettävyys vertailuformulaatioon verrattuna terveillä koehenkilöillä.

Tutkimuskelpoisuus määritetään seulontakäynnillä ja kelpoiset koehenkilöt otetaan kliiniseen tutkimusyksikköön vähintään 10 tuntia ennen lääkkeen antamista kullakin tutkimusjaksolla.

Koehenkilöä, joka vetäytyy tai poistuu esikokeilun aikana, mutta ennen IP:n saamista, ei pidetä keskeyttäjänä eikä häntä sisällytetä lopulliseen tietokantaan. Varahenkilöitä tulee värvätä ja heillä on oltava tilalle kaikki henkilöt, jotka vetäytyvät ennen ensimmäistä lääkkeen antamista. Opintojen keskeyttäjiä ei korvata.

Altasciences generoi satunnaistuskoodin tietokoneohjelmalla tutkimussuunnitelman, koehenkilöiden määrän ja hoidon antamisjärjestyksen mukaan. Kunkin hoitojakson satunnainen allokointi kullekin kohteelle tehdään siten, että tutkimus on tasapainoinen. Kun satunnaiskoodi on luotu, se on lopullinen eikä sitä muuteta.

Kutakin tutkimusjaksoa kohden koehenkilöt saavat yhden 40 mg:n oraalisen annoksen olmesartaanimedoksomiilia (testi tai vertailuformulaatio). Tutkimukseen osallistujat tietävät, että he saavat eri formulaatioita samasta lääkkeestä ilman, että heille kerrotaan, mitä tuotetta (testiä tai referenssiä) annetaan. Kunkin annoksen päivämäärä ja kellonaika tallennetaan. Jokaiselle koehenkilölle kaikki suunnitellut annoksen jälkeiset toiminnot ja arvioinnit suoritetaan suhteessa tutkimuslääkkeen antamisaikaan.

Koehenkilöt paastoavat yön yli (ei ruokaa tai juomaa paitsi vettä) vähintään 10 tuntia ennen annostelua. Paastoamista jatketaan vähintään 4 tuntia lääkkeen annon jälkeen, jonka jälkeen tarjoillaan vakiolounas. Illallinen ja kevyt välipala tarjoillaan sopivina aikoina sen jälkeen, mutta aikaisintaan 9 tunnin kuluttua annostelusta.

Jokaisella tutkimusjaksolla PK-arviointia varten kerätään yhteensä 22 verinäytettä (yksi 4 ml:n putki kukin). Ensimmäinen verinäyte kerätään ennen lääkkeen antamista, kun taas muut otetaan enintään 120 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.

Tässä tutkimuksessa mitattava analyytti on flukonatsoli. Flukonatsolin pitoisuudet plasmassa mitataan validoidun bioanalyyttisen menetelmän mukaisesti.

Koehenkilöt on poistettava klinikalta 24 tunnin annoksen jälkeisen PK-näytteenoton jälkeen ja lääkärin hyväksynnän jälkeen. Heitä voidaan kuitenkin neuvoa pysymään kliinisellä paikalla turvallisuussyistä, jos vastaava lääkäri katsoo sen tarpeelliseksi. Koehenkilöt palaavat klinikalle verinäytteenottoa varten 48, 72, 96 ja 120 tuntia annoksen ottamisen jälkeen.

Flukonatsolin odotettu terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 34 tuntia. Siirtymävaikutusten välttämiseksi lääkeannostelujen välillä suunnitellaan 21 kalenteripäivän pesua.

Farmakokinetikon (tai edustajan) on dokumentoitava päätös siitä, mitkä koehenkilöt sisällytetään PK-analyysiin, ja sponsorin on hyväksyttävä se ennen kuin bioanalyyttinen laitos aloittaa näyteanalyysin. Koehenkilöt, joiden odotetaan toimittavan arvioitavissa olevia PK-tietoja sekä testi- että vertailutuotteista (perustuu elinkelpoisiin PK-näytteisiin), sisällytetään PK-analyysiin. Muiden koehenkilöiden pitoisuustiedot esitetään erikseen. Koehenkilöt, jotka eivät täytä yhden tai useamman tutkimusjakson näytteenottoaikataulua, voidaan sisällyttää farmakokineettiseen analyysiin ja tilastolliseen analyysiin ja bioekvivalenssimääritykseen vain niiden PK-parametrien osalta, joihin puuttuvan näytteen (näytteiden) ei katsota vaikuttavan.

Parametri Tmax analysoidaan käyttämällä ei-parametrista lähestymistapaa. Kiinteän ajanjakson, järjestyksen ja hoitovaikutusten testaus perustuu Wilcoxonin ranksum-testiin (Mann-Whitney U-testi). Tarvittaessa (esim. pieni tai harva näyte), esitetään myös testin tarkka versio. Kaikki ensisijaiset päätepisteet analysoidaan tilastollisesti käyttämällä ANOVA-mallia. Tähän malliin sisältyvät kiinteät tekijät ovat kohteen vaikutus (sisäkkäinen sekvenssin sisällä), saatu hoito, jakso, jolloin se annettiin, sekä järjestys, jossa kukin hoito vastaanotetaan.

Hoidon, järjestyksen ja ajanjakson vaikutukset arvioidaan 5 %:n merkitsevyystasolla. Selitykset merkittävistä vaikutuksista annetaan log-muunnetuille PK-parametreille.

Testi- ja vertailutuotteen välisen LS-keskiarvojen eron eksponentiaalisen 90 %:n luottamusväli lasketaan ln-muunnetuille parametreille (geometristen LS-keskiarvojen testi-referenssisuhde).

Flukonatsolin tilastollinen päättely perustuu bioekvivalenssiin perustuvaan lähestymistapaan, jossa käytetään seuraavia standardeja:

1. Geometristen LSkeskiarvojen suhteen vastaavalla 90 %:n luottamusvälillä, joka lasketaan testin ja vertailuarvon välisen eron eksponentiaalista muunnetuille parametreille Cmax ja AUC0-T, tulisi kaikkien olla 80,00-125,00 %:n bioekvivalenssialueella.
2. Jos AUC0-T on alle 80 % AUC0-∞:stä yli 20 %:ssa havainnoista, bioekvivalenssin arvioinnissa käytetään typistettyä AUC0-72:ta AUC0-T:n sijaan. Geometristen LSkeskiarvojen suhteen vastaavalla 90 %:n luottamusvälillä laskettuna testin ja vertailuarvon välisen eron eksponentiaalista ln-muunnetuille parametreille Cmax ja AUC0-72 tulee kaikkien olla 80,00-125,00 % bioekvivalenssialueella.

Turvallisuuspopulaatio sisältää kaikki koehenkilöt, jotka ovat saaneet vähintään yhtä formulaatiota (testi tai vertailu). Turvallisuusarvioinnit sisältävät fyysisen tarkastuksen, kliinisen laboratoriotestin ja AE-valvonnan. Ylimääräisiä turvallisuusmittauksia voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä.

Tutkimuksen kokonaiskesto: enintään 55 päivää (seulonta mukaan lukien).