Einzeldosis-Crossover-Vergleichsstudie zur Bioverfügbarkeit von zwei Formulierungen von Fluconazol 200 mg bei gesunden erwachsenen Probanden unter nüchternen Bedingungen

Dies ist ein randomisiertes Single-Center-Studiendesign mit 2 Behandlungen, 2 Perioden, 2 Sequenzen, Crossover und Einzeldosis, bei dem 26 gesunde erwachsene Probanden während jeder Studienperiode eine der Studienbehandlungen erhalten.

Das Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Fluconazol-Formulierungen nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen. Das sekundäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit des Testprodukts im Vergleich zur Referenzformulierung bei gesunden Probanden.

Die Eignung der Probanden für diese Studie wird beim Screening-Besuch bestimmt und geeignete Probanden werden mindestens 10 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung für jeden Studienzeitraum in die klinische Forschungseinheit aufgenommen.

Ein Proband, der während der Vorversuchsbewertungen abbricht oder zurückgezogen wird, aber vor Erhalt des IP, wird nicht als Abbrecher betrachtet und nicht in die endgültige Datenbank aufgenommen. Standbys sollten rekrutiert werden und verfügbar sein, um jeden Probanden zu ersetzen, der sich vor der ersten Arzneimittelverabreichung zurückzieht. Studienabbrecher werden nicht ersetzt.

Altasciences generiert den Randomisierungscode mit einem Computerprogramm entsprechend dem Studiendesign, der Anzahl der Probanden und der Reihenfolge der Verabreichung der Behandlung. Die zufällige Zuordnung jeder Sequenz der Behandlungsverabreichung zu jedem Probanden erfolgt so, dass die Studie ausgewogen ist. Nach der Generierung ist der Randomisierungscode endgültig und wird nicht geändert.

Für jeden Studienzeitraum erhalten die Probanden eine orale Einzeldosis von 40 mg Olmesartanmedoxomil (die Test- oder die Referenzformulierung). Den Studienteilnehmern ist bewusst, dass sie unterschiedliche Formulierungen desselben Medikaments erhalten, ohne darüber informiert zu werden, welches Produkt (Test oder Referenz) verabreicht wird. Das Datum und die Uhrzeit jeder Dosis werden aufgezeichnet. Für jeden Probanden werden alle geplanten Aktivitäten und Bewertungen nach der Verabreichung in Bezug auf den Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt.

Die Probanden fasten über Nacht (keine Nahrung oder Getränke außer Wasser) für mindestens 10 Stunden vor der Verabreichung. Das Fasten wird für mindestens 4 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments fortgesetzt, danach wird ein standardisiertes Mittagessen serviert. Danach werden zu geeigneten Zeiten ein Abendessen und ein leichter Snack serviert, jedoch nicht vor 9 Stunden nach der Einnahme.

Insgesamt werden 22 Blutproben (jeweils ein Röhrchen mit 4 ml) in jedem Studienzeitraum für PK-Bewertungen entnommen. Die erste Blutprobe wird vor der Arzneimittelverabreichung entnommen, während die anderen bis zu 120 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung entnommen werden.

Der in der vorliegenden Studie zu messende Analyt wird Fluconazol sein. Die Fluconazol-Plasmakonzentrationen werden nach einer validierten bioanalytischen Methode gemessen.

Die Probanden müssen nach der PK-Probenentnahme 24 Stunden nach der Einnahme und nach ärztlicher Genehmigung aus der Klinik entlassen werden. Aus Sicherheitsgründen kann ihnen jedoch geraten werden, am Klinikstandort zu bleiben, wenn dies vom zuständigen Arzt als notwendig erachtet wird. Die Probanden kehren 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosisgabe zur Blutentnahme in die Klinik zurück.

Die erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt 34 ​​Stunden. Um Verschleppungseffekte zu vermeiden, ist zwischen den Arzneimittelverabreichungen ein Wash-out von 21 Kalendertagen vorgesehen.

Die Entscheidung, welche Probanden in die PK-Analyse aufgenommen werden, ist vom Pharmakokinetiker (oder Beauftragten) zu dokumentieren und vom Sponsor vor Beginn der Probenanalyse durch die bioanalytische Einrichtung zu genehmigen. Probanden, von denen erwartet wird, dass sie auswertbare PK-Daten sowohl für das Test- als auch für das Referenzprodukt (basierend auf lebensfähigen PK-Proben) liefern, werden in die PK-Analyse einbezogen. Die Konzentrationsdaten der übrigen Probanden werden separat dargestellt. Probanden, die den Probenahmeplan einer oder mehrerer Studienperioden nicht abschließen, können in die PK und die statistische Analyse und Bioäquivalenzbestimmung nur für die PK-Parameter aufgenommen werden, die als nicht durch die fehlende(n) Probe(n) beeinflusst beurteilt werden.

Der Parameter Tmax wird mit einem nichtparametrischen Ansatz analysiert. Der Test auf festgelegte Perioden-, Sequenz- und Behandlungseffekte basiert auf dem Wilcoxon-Rangsummentest (Mann-Whitney-U-Test). Gegebenenfalls (z. kleine oder spärliche Stichprobe), wird auch die genaue Version des Tests präsentiert. Alle primären Endpunkte werden mithilfe eines ANOVA-Modells statistisch analysiert. Die in diesem Modell enthaltenen festen Faktoren sind der Subjekteffekt (in der Sequenz verschachtelt), die erhaltene Behandlung, der Zeitraum, in dem sie gegeben wurde, sowie die Reihenfolge, in der jede Behandlung erhalten wird.

Die Behandlungs-, Sequenz- und Periodeneffekte werden auf dem Signifikanzniveau von 5 % bewertet. Erläuterungen zu signifikanten Effekten werden für logarithmisch transformierte PK-Parameter gegeben.

Das 90 %-Konfidenzintervall für die Exponentialfunktion der Differenz der LS-Mittelwerte zwischen dem Test- und dem Referenzprodukt wird für die ln-transformierten Parameter (Test-zu-Referenz-Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte) berechnet.

Die statistische Inferenz von Fluconazol basiert auf einem Bioäquivalenzansatz unter Verwendung der folgenden Standards:

1. Das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus der Exponentialfunktion der Differenz zwischen dem Test und der Referenz für die transformierten Parameter Cmax und AUC0-T, sollte alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.
2. Falls die AUC0-T bei mehr als 20 % der Beobachtungen weniger als 80 % der AUC0-∞ beträgt, wird anstelle der AUC0-T die verkürzte AUC0-72 für die Bioäquivalenzbewertung verwendet. Das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus der Exponentialfunktion der Differenz zwischen dem Test und der Referenz für die ln-transformierten Parameter Cmax und AUC0-72, sollte alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Probanden, die mindestens eine Formulierung (Test oder Referenz) erhalten haben. Sicherheitsbewertungen umfassen körperliche Untersuchung, klinische Labortests und AE-Überwachung. Zusätzliche Sicherheitsmessungen können nach Ermessen des Prüfarztes aus Gründen der Patientensicherheit durchgeführt werden.

Gesamtstudiendauer: bis zu 55 Tage (einschließlich Screening).