Étude de biodisponibilité comparative croisée à dose unique de deux formulations de fluconazole 200 mg chez des sujets adultes en bonne santé à jeun

Il s'agit d'une étude monocentrique, randomisée, à 2 traitements, à 2 périodes, à 2 séquences, croisée et à dose unique, dans laquelle 26 sujets adultes en bonne santé recevront l'un des traitements à l'étude au cours de chaque période d'étude.

L'objectif de cette étude est de déterminer la bioéquivalence de deux formulations différentes de fluconazole après l'administration d'une dose orale unique à jeun. L'objectif secondaire de cette étude est de déterminer la sécurité et la tolérance du produit à tester par rapport à la formulation de référence chez des sujets sains.

L'éligibilité des sujets à cette étude sera déterminée lors de la visite de sélection et les sujets éligibles seront admis dans l'unité de recherche clinique au moins 10 heures avant l'administration du médicament pour chaque période d'étude.

Un sujet qui se retire ou est retiré lors des évaluations préliminaires mais avant de recevoir l'IP ne sera pas considéré comme un abandon et ne sera pas inclus dans la base de données finale. Des remplaçants doivent être recrutés et disponibles pour remplacer tout sujet qui se retire avant la première administration de médicament. Les décrocheurs en cours d'études ne seront pas remplacés.

Altasciences générera le code de randomisation avec un programme informatique en fonction de la conception de l'étude, du nombre de sujets et de la séquence d'administration du traitement. L'attribution aléatoire de chaque séquence d'administration de traitement à chaque sujet se fera de manière à ce que l'étude soit équilibrée. Une fois généré, le code de randomisation sera définitif et ne sera pas modifié.

Pour chaque période d'étude, les sujets recevront une dose orale unique de 40 mg d'olmésartan médoxomil (le test ou la formulation de référence). Les participants à l'étude seront conscients qu'ils recevront différentes formulations du même médicament, sans être informés du produit (test ou référence) qui est administré. La date et l'heure de chaque dose seront enregistrées. Pour chaque sujet, toutes les activités et évaluations post-dose programmées seront effectuées par rapport au moment de l'administration du médicament à l'étude.

Les sujets jeûneront pendant la nuit (pas de nourriture ni de boisson sauf de l'eau), pendant au moins 10 heures avant le dosage. Le jeûne se poursuivra pendant au moins 4 heures après l'administration du médicament, après quoi un déjeuner standardisé sera servi. Un souper et une collation légère seront servis à des moments appropriés par la suite, mais pas avant 9 heures après l'administration.

Un total de 22 échantillons de sang seront prélevés (un tube de 4 ml chacun) au cours de chaque période d'étude pour les évaluations pharmacocinétiques. Le premier échantillon de sang sera prélevé avant l'administration du médicament tandis que les autres seront prélevés jusqu'à 120 heures après l'administration du médicament.

L'analyte à mesurer dans la présente étude sera le fluconazole. Les concentrations plasmatiques de fluconazole seront mesurées selon une méthode bioanalytique validée.

Les sujets doivent quitter la clinique après le prélèvement d'échantillons de PK post-dose de 24 heures et après approbation médicale. Cependant, il peut leur être conseillé de rester sur le site clinique pour des raisons de sécurité, si cela est jugé nécessaire par le médecin responsable. Les sujets reviendront à la clinique pour des prélèvements sanguins 48, 72, 96 et 120 heures après la dose.

La demi-vie d'élimination terminale attendue du fluconazole est de 34 heures. Pour éviter tout effet résiduel, un sevrage de 21 jours calendaires est prévu entre les administrations de médicaments.

La décision concernant les sujets qui seront inclus dans l'analyse PK doit être documentée par le pharmacocinétique (ou son délégué) et approuvée par le promoteur avant le début de l'analyse de l'échantillon par l'établissement bioanalytique. Les sujets qui sont censés fournir des données PK évaluables pour les produits de test et de référence (basés sur des échantillons PK viables) seront inclus dans l'analyse PK. Les données de concentration des sujets restants seront présentées séparément. Les sujets qui ne remplissent pas le programme d'échantillonnage d'une ou plusieurs périodes d'étude peuvent être inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique et la détermination de la bioéquivalence uniquement pour les paramètres pharmacocinétiques jugés non affectés par le ou les échantillons manquants.

Le paramètre Tmax sera analysé à l'aide d'une approche non paramétrique. Le test de la période fixe, de la séquence et des effets du traitement sera basé sur le test de la somme des rangs de Wilcoxon (test U de Mann-Whitney). Le cas échéant (par ex. échantillon petit ou clairsemé), la version exacte du test sera également présentée. Tous les critères d'évaluation principaux seront analysés statistiquement à l'aide d'un modèle ANOVA. Les facteurs fixes inclus dans ce modèle seront l'effet sujet (imbriqué dans la séquence), le traitement reçu, la période à laquelle il a été administré, ainsi que la séquence dans laquelle chaque traitement est reçu.

Les effets de traitement, de séquence et de période seront évalués au seuil de signification de 5 %. Des explications sur les effets significatifs seront fournies pour les paramètres PK transformés en log.

L'intervalle de confiance à 90 % pour l'exponentielle de la différence de LSmeans entre le produit de test et de référence sera calculé pour les paramètres ln-transformés (Test to Reference ratio of LSmeans géométriques).

L'inférence statistique du fluconazole sera basée sur une approche de bioéquivalence utilisant les normes suivantes :

1. Le rapport des moyennes LS géométriques avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le test et la référence pour les paramètres lnt transformés Cmax et AUC0-T doit tous se situer dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.
2. Si l'ASC0-T est inférieure à 80 % de l'ASC0-∞ dans plus de 20 % des observations, l'ASC0-72 tronquée sera utilisée pour l'évaluation de la bioéquivalence au lieu de l'ASC0-T. Le rapport des moyennes LS géométriques avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le test et la référence pour les paramètres ln-transformés Cmax et AUC0-72 doit tous se situer dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.

La population de sécurité comprendra tous les sujets ayant reçu au moins une formulation (Test ou Référence). Les évaluations de la sécurité comprendront un examen physique, des tests de laboratoire clinique et une surveillance des EI. Des mesures de sécurité supplémentaires peuvent être effectuées à la discrétion de l'investigateur pour des raisons liées à la sécurité du sujet.

Durée totale de l'étude : jusqu'à 55 jours (y compris le dépistage).